全球首個實驗室培育的成熟人類卵子誕生！下一步挑戰成功受精，但卻被質疑「不正常」

人類繁殖及生命延續的依賴於成熟的生殖細胞，即成熟的卵子和精子。一直以來，科學家都在努力嘗試在實驗室中「重現」人類生殖細胞產生和發育的過程，但大多數都鎩羽而歸。看起來，生殖細胞的發育似乎依賴於人體性器官中的獨特條件，尤其是比精子複雜得多的卵子。

不過，新的突破已經出現。近日，科學家成功在實驗室將人未成熟卵子培育為完全成熟卵子，這也是人類首次實現這樣的成就。

該成果由愛丁堡大學生殖生物學家伊芙琳·特爾弗 （Evelyn Telfer）及其同事完成，研究論文於1 月 30 日刊登在《分子人類生殖學》（Molecular Human Reproduction）雜誌官網上。

這項成就將為患有不孕症的女性帶來新的希望，並有望催生治療不孕的新手段，例如儲存未成熟的卵子以供後期受精。

另外，「藉助這一成果，我們可以解析人類卵卵子在不同階段的發育情況，進而為不孕治療、再生醫學提供新的線索」，帶來此次成果的團隊負責人伊芙琳·特爾弗強調道。

圖丨Evelyn Telfer

22 天創造「奇蹟」

在女性的卵巢組織中，存在著許多被稱為原始卵泡（primordial follicles）的細胞。其中央部分為卵細胞（初級卵母細胞），周圍圍繞著未成熟的前體。隨著這些卵泡逐漸增大、成熟，其內部的卵子前體也在慢慢成熟。青春期後，這些卵泡以每月一次的速度破裂，釋放可供受精的成熟卵子。

其中，卵子發育的最後階段就是卵母細胞的成熟。為了給之後的受精做準備，卵母細胞會在這個階段發生重大變化。簡而言之，卵子需要發育5 個月才能成熟。

而在此項新研究中，特爾弗和她的同事們完成了一個異常艱巨的任務——實現了整個卵子全周期的發育，而且只花了 22 天。

圖丨實驗室培育出來的完全成熟的人類卵子

研究主要分為 3個步驟進行：首先是卵巢組織的準備和培養，研究人員選取 10 名接受選擇性剖宮產的婦女，從其卵巢中取出一小塊樣本置於營養液中培養。

第二步是要把卵泡從營養液中分離出來並進行培養。研究人員共分離出 87 個卵泡。

第三步是研究中的非常關鍵的一步。研究人員仔細地從卵泡中提取出脆弱的、未成熟的卵子和一些周圍的細胞，並提供更多生長支持蛋白，使其在特製的膜上進一步發育成熟。

最後則是等待這些卵子發育成熟。可喜的是，這些卵子中有9 枚通過了最終的成熟測試：能夠進行有絲分裂和減數分裂，使之可在受精期間與精子結合。

雖然實驗效率可能不高，但這的確是令人激動的一步，特爾弗說。「我們沒抱太大期望。看到至少有一個卵子漸漸成熟，我們想，『哇，這真是難以置信。』」

值得一提的是，在此次實驗之前，類似的實驗由不同團隊分別進行，他們的工作剛好是一場「接力賽」。

2008年，愛丁堡大學的生殖生物學家伊芙琳·特爾弗及其同事負責頭一半工作，他們從卵巢組織的原始卵泡開始，將它們培養為半發育成熟狀態。之後，2015年，伊利諾伊州芝加哥市西北大學的一個小組則負責「最後一程」，他們從部分發育成熟的卵泡中培育出了成熟卵子。因此，像這次實驗一樣成功將更早期的卵泡完全放在體外培養還是頭一回，其中的技術也更為複雜。

有業內人士認為，這項壯舉「異乎尋常地重要」，那就是來自賓夕法尼亞州匹茲堡大學馬吉婦女研究所、專註於男性不育症的幹細胞生物學家凱爾·奧維格（Kyle Orwig）。他說，「這項研究極具應用潛力，我們有現成的臨床患者」。

圖丨Kyle Orwig

凱爾口中的這些患者，將包括接受化療的婦女。通常而言，她們接受化療後，卵子可能會受到損傷進而引起不孕。另外，一些青春期之前就患上癌症的少女也會是受益的對象。她們還沒來得及產生可供冷凍的成熟卵子，因此部分人也會選擇保留局部的卵巢組織，這部分組織可以在後期重新移植回病人體內並用以發育出卵子。

但在一些情況下，這樣的移植也存在很大的風險。因為保存的卵巢組織可能含有癌細胞，組織移植的過程中，很可能將癌細胞再次引入體內，引起癌症複發。

而如果Evelyn Telfer 團隊此番的新研究成果是完美的，這樣的風險將可以得到避免：這些未及青春期的女性就可以通過把卵巢組織保存起來並在體外將其培育成熟，然後用成熟的卵子來進行體外受精。

這個卵子「不正常」？

但是，與人體內需5個月才能成熟的卵子相比，這種僅用22 天就可發育成熟的卵子是否正常、能否與精子結合形成健康胚胎都還是未知數。

也正以為如此，這項成果也暫時還未完全獲得業界認可。日本京都大學的幹細胞生物學家齋藤通紀（Mitinori Saitou）指出，這篇論文沒有任何確認該卵子健康的遺傳分析。

齋藤擔心，實驗室培育的卵子成熟期過短，不可能達到其在自然條件下，花費數月而達到的發育程度。在此次研究之前，他的研究小組曾開發了用胚胎幹細胞或重新編程的幹細胞培養小鼠卵細胞的方法。

圖| Mitinori Saitou

另外，在染色體數目減半的過程中，也有一個細節讓他遲疑。通常情況下，會有一個稱為「極體」的小細胞從卵子中擠出來。但在新的實驗中，這個極體卻異常大，齋藤認為，卵子並沒有成熟得那麼恰如其分。

「他們最終得到的卵子顯然是不正常的。」他說，「即使報告是真的，他們也有很多東西需要改進。」

對於這一質疑，特爾弗稱，卵子成熟得快，是因為自然條件下，體內存在許多抑制信號，而在試驗中則沒有。她認為，只因為卵子成熟過快或是極體過大就認為存在問題是不充分的。儘管如此，她的團隊也在努力改善這一過程。

除了要解決上面這個問題以外，現在，特爾弗的團隊十分希望得到英國人類受精和胚胎學管理局的批准，使實驗室培育的這一批成熟的卵子能夠受精，並且發育為人類胚胎。

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