華人學者最新Nature！駱利群團隊發現促神經環路形成關鍵分子

本文轉載自「學術經緯」，原標題：今日Nature：駱利群教授團隊發現促神經環路形成關鍵分子。

本研究的通訊作者駱利群教授（圖片來源：HHMI）

我們知道，大腦中的海馬體對於短期、長期、乃至空間記憶的形成起到了關鍵的作用。為了了解這塊關鍵的腦區，關於海馬體的研究在近年來也絡繹不絕。研究人員們發現，沿著背-腹軸與遠-近軸，海馬體的各個區域與鄰近的皮層在空間上形成了一定的關係。譬如沿著遠-近軸，我們就有proximal CA1（近CA1） - distal subiculum（遠腦下腳） - medial entorhinal cortex（MEC）與distal CA1（遠CA1） - proximal subiculum（近腦下腳） - lateral entorhinal cortex（LEC）兩條神經環路。科學家們認為，這兩條環路分別在處理空間和物體相關的信息中起作用。但這兩條環路背後形成的機制，目前還未得到闡明。

隨著「化學親和假說」的提出，人們發現許多細胞表面蛋白和分泌蛋白能指導軸突前往特定的區域，識別相匹配的突觸。其中，一類叫做teneurin的跨膜蛋白家族吸引了研究人員的注意。Teneurin蛋白在進化上相當保守，在大腦的發育過程中，有著非常活躍的表達。在哺乳動物的4個Teneurin蛋白家族成員里，teneurin-3（Ten3）被認為有著促進突觸配對的作用，但這一假設一直沒有得到分子生物學和細胞生物學上的驗證。

Ten3的表達情況（圖片來源：《自然》）

駱利群教授團隊改寫了這一現狀。首先，他們確認了Ten3蛋白及其mRNA在大腦中的表達情況。這些研究發現了一個有趣的現象，在上文提到的近CA1 – 遠腦下腳 – MEC環路的各個區域，Ten3都有著很高的表達；而與之平行的遠CA1 – 近腦下腳 – LEC環路卻缺乏Ten3的表達。這讓研究人員們感到非常振奮：這兩條環路之所以不同，是否是由於Ten3在背後起到了調控的作用？

為了回答這個問題，研究人員們進一步敲除了Ten3，以觀察突變體腦中的這些環路是否依舊保持正常，而事實也的確如同他們的預料一般——與對照小鼠相比，敲除了Ten3的小鼠腦中，從近CA1到遠腦下腳的神經投射變得不那麼精確了。這也支持了Ten3在這條環路的神經精準投射過程中起到的關鍵作用。

那麼，Ten3究竟是在近CA1與遠腦下腳之一起作用，還是在兩者之間都起作用呢？研究人員們又進一步開發了一套可調控的表達系統，能夠限定區域地敲除Ten3。相應的研究表明，對於CA1神經元來說，Ten3能影響它們的軸突對於腦下腳的精準定位；而對於腦下腳而言，缺乏Ten3則會影響到來自CA1的軸突對其的定位。這個設計精妙的實驗也證明了，Ten3對於CA1和腦下腳都有重要的作用，是精準定位所不可或缺的。

該研究的圖解（圖片來源：《自然》）

在後續的細胞實驗中，研究人員們發現，儘管Ten3基因有著多種不同的剪接模式，但大部分誕生的蛋白亞型都足以讓表達這些蛋白的細胞發生積聚。這也表明Ten3的嗜同性相互作用特性（homophilic interaction）能促進高表達Ten3的CA1神經元與腦下腳細胞體之間形成神經環路。

這項研究用清晰的思路與精妙的實驗設計，從分子生物學和細胞生物學的角度，闡明了Ten3在海馬體神經環路的形成過程中，所扮演的重要地位。考慮到腦中仍有不少區域同樣高表達Ten3，這項研究表明，Ten3介導的環路形成，或許是哺乳動物大腦發育的一大關鍵。

參考資料：

[1] Teneurin-3 controls topographic circuit assembly in the hippocampus

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