時間之花：再談創新葯
年關將至，大A股嘩啦啦地雪崩，還讓不讓人過年了（廠長已哭暈在廁所……）。雖然短期跌得肉痛，但從創新葯發展來看，也許這只是一朵小的浪花，如果說2017年，創新葯埋下了一粒種子（感謝畢姥爺為國內創新葯事業做出的傑出貢獻~），那麼2018終將長出一朵花來（或者一個花園……？），時下國內外創新葯市場最關注的投資熱點，且聽廠長一一道來。
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PD-1/PD-L1單抗：Keytruda的暴風逆襲
國際方面，PD-1大戰如火如荼。2017年，Opdivo銷售額達49.48億美元，增長31%，只能說差強人意。同期Keytruda增長172%至38.09億美元，獲批一線肺癌、胃癌等適應症使其實現了暴風逆襲。17年，阿斯利康的Imfinzi獲批尿路上皮癌，成為第5個獲批上市的PD-1/PD-L1單抗。而PD-1/PD-L1單抗的總體銷售金額也達到了92.91億美元，增長74%。
原來根據Evaluate Pharma預測，到2022年，已上市的5個PD-1/PD-L1藥物市場規模有望達到266億美元，現在看來，這個目標有望提前實現。與IDO、溶瘤病毒甚至Car-T的聯葯為PD-1單抗注入了更多的可能性，PD-1單抗有望成為300-500億美元的超級重磅產品。
表1：PD-1/PD-L1單抗銷售數據（百萬美元）
資料來源：醫藥魔方
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國內PD-1的四大家族之戰
不出意外，今年我們可以看到1-2個PD-1單抗在國內獲批上市。去年11月，百時美施貴寶已經提交了Nivolumab（商品名Opdivo）國內的上市申請，申報適應症為非小細胞肺癌（NSCLC），並於12月18日赫然進入第25批優先審評公示名單。順利的話，Opdivo（納武單抗）應該是國內首家獲批上市的PD-1單抗。
而國產PD-1的四大家族，爭奪也日益白熱化。去年12月13日，信達生物的信迪單抗注射液上市申請獲得CDE受理，這是首個提交上市申請的國產PD-1單抗，據公司官網披露，以二期單臂數據（ORIENT-1）申報，該研究共入組了94例難治複發型霍奇金式淋巴瘤患者。據信迪單抗該研究的中期分析顯示，其療效達到預設的優效性標準。研究過程中未發現超預期的嚴重安全性問題。詳細的研究結果將在未來學術會議及期刊適時公布。
2月8日，葯監局網站頭條貼出了《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市的資料數據基本要求》，明確了PD-1/PD-L1單抗的申報規則，要求申報NDA時，最後1例受試者入組後至少需要經過兩次獨立療效評估；NDA審評期間，最後1例受試者入組時間至少要達到6個月。根據這一規定，信達需要補充6個月數據。而HR、百濟神州、君實生物也有望隨後申報，從臨床難易程度推測，霍奇金氏淋巴瘤作為罕見病，有望成為國產PD-1單抗率先上市的適應症，信達或HR有望成為首個上市的PD-1廠家。
另根據CDE統計，國內已經有16個PD-1/PD-L1單抗申報臨床/生產，其中HR、復宏漢霖兩家同時申報了兩個品種。（更多PD-1藥物分析，請見春秋or戰國：淺談PD-1大戰）
表2：國內申報PD-1/PD-L1的廠商
資料來源：細胞發電廠
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Car-T：國內累計IND申報達10項
隨著海外2個Car-T品種的上市（詳見無與倫比的美麗：Yescarta來了！），國內Car-T申報也加快了進程。目前已經有10項Car-T產品申報IND。
表3：國內Car-T產品IND申報情況
資料來源：優卡迪官網
去年12月11日，南京傳奇生物提交Car-T療法（CXSL1700201）臨床申請獲得CDE正式承辦受理，此次傳奇生物申請的藥品為「LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸製劑」，按照生物製品1類（未在國內外上市銷售的生物製品）註冊申請。LCAR-B38M的靶點為BCMA（B細胞成熟抗原），在多發性骨髓瘤患者中陽性表達。2017ASCO年會上，公司公布的數據顯示，19例患者中有效率達到100%，其中14例（74%）在4個月的中位隨訪期中獲得了嚴格的完全緩解（CR）而沒有複發。
12月25日這天，傳奇生物與美國楊森達成了LCAR-B38M的全球戰略合作協議，傳奇生物將獲得3.5億美元首付款（創近期國內首付之最），並在全球按50/50比例分享利潤；大中華區按70/30比例分享利潤（真是一份豪華聖誕大禮包~）。隨著Car-T產品的研發進展，公司的市值也從17年初的70億港幣漲到目前的300多億。
表4：JSR股價走勢
資料來源：wind
另外一個值得關注的Car-T公司是優卡迪，公司已經先後向CDE申報了3款Car-T產品用於4項適應症。2月6日，優卡迪申報了兩款敲減PD-1抗體的Car-T產品，分別是敲減PD-1的靶向CD19嵌合抗原受體工程化T細胞注射液擬用於治療CD19陽性複發難治惡性淋巴瘤，敲減PD-1的靶向CD269嵌合抗原受體工程化T細胞注射液擬用於治療CD269陽性多發性骨髓瘤。通過敲減PD-1基因，相當於將兩種免疫療法聯用，一方面通過PD-1通路解除T細胞的免疫抑制狀態，一方面激活T細胞的攻擊效力，從而實現了Car-T與PD-1兩大神葯的強強聯合！！
此前1月31日，優卡迪已經申報了「白介素6分泌功能敲減的靶向CD19自體基因編輯T細胞注射液」，擬用於治療CD19陽性的中樞性神經系統白血病（CNSL）和CD19陽性急型B淋巴細胞白血病。CNSL又稱腦白，常發於急性淋巴白血病緩解期，患者出現中樞性反應，被認為是患者複發的一個重要原因。因為傳統Car-T存在中樞神經安全性隱患，腦白病人往往不能入組，而優卡迪的產品通過敲減IL-6基因可以降低體內IL-6釋放，降低CRS風險，提高產品的安全性。根據公司披露的部分臨床數據顯示，產品III級以上CRS的發生率為15.5%，嚴重中樞神經毒性5.4%，低於同類產品。
表5：優卡迪產品與同類產品對比
資料來源：製藥在線
公司的研發管線也較為豐富，有CD19、CD22等多個Car-T產品在研。
表6：優卡迪產品線
資料來源：優卡迪官網
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香港創新板：內地Biotech的另一變現之路？
此前尚未盈利的Biotech公司大多選擇美股上市，2016年起，百濟神州（BGNE）、再鼎醫藥（ZLAB）紛紛登陸美股，其中百濟市值已達55億美元。而科創公司國內上市渠道實在有限，我們看到君實生物此前在新三板上市，市值為111億人民幣，但一直存在流動性欠佳、融資渠道較窄等問題。隨著政策放開，香港創新板無疑成為國內Biotech的又一選擇。隨著產品獲批、新貴的上市，國內生物葯的頭部企業逐漸形成。
17年6月，香港交易所發布了醞釀已久的《建議設立創新板》框架諮詢文件，旨在吸引尚未盈利、採用非傳統管治架構、擬在香港作為第二上市的中國內地公司。
據彭博報道，FH漢霖最快今年下半年在香港進行IPO，可能融資至少5億美元，截至目前，公司已完成9個產品、16項適應症的IND申報，其中3個項目（Her-2、TNFα、VEGF）進入臨床III期，有一個項目（CD20單抗）已經遞交NDA申請並獲得優先審評資格，有望今年內獲批，成為國內首個上市的生物類似葯。
根據媒體報道，信達生物正在與投資人溝通進行一輪上市前融資，其估值已超過10億美元，正在籌備在香港或美國上市。而信達的研發管線中進展最快的為信迪單抗（PD-1，已申報國內NDA），另有3個抗體進入Ⅲ期臨床，分別是抗CD20單克隆抗體注射液（IBI301）、抗TNF-α單克隆抗體注射液（IBI303）、重組抗VEGF人源化單抗（IBI305）。
根據不完全統計，國內科創公司目前總市值已達1412.8億人民幣（有些已經有收入利潤，樣本選擇見仁見智哈），隨著更多科創公司登陸股市，這一板塊將具有越來越大的影響力。
表5：國內生物科創公司一覽（單位：億人民幣）
結語：風雨終會過去，盛世還在未來，願創新葯的獨角獸們引領新一波醫藥的投資風潮，一掃醫藥股頹勢。衷心感謝各位過去一年對廠長的大力支持，在此給各位拜個早年，祝大家新春快樂，來年投資順利~
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