Nutrients：維生素D補充和非酒精性脂肪肝研究的現狀和未來

最新 02-12

Barchetta, I.; Cimini, F.A.; Cavallo, M.G.Vitamin D Supplementation and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Present and Future.Nutrients2017,9, 1015.

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的病理特徵為肝細胞中異常累積的甘油三酯，在某些情況下伴有壞死性炎症活動和纖維化（脂肪性肝炎），並可能演變為肝硬化。NAFLD是世界範圍內最常見的慢性肝病，在2型糖尿病（T2D）、肥胖症和代謝綜合征患者中的患病率達70％以上，在這些人群中，NAFLD顯著惡化代謝產物。NAFLD目前被認為是一個獨立的心血管疾病危險因素和主要的公眾健康問題。但是，除了生活方式干預外，還沒有確切的治療方法。

維生素D是一種激素，除了在骨骼穩態中的作用外，還有其他幾種有益效應。維生素D的活化可以調節免疫系統，在肝臟中發揮抗炎和抗纖維化作用。在實驗條件下，維生素D顯著抑制肝內促纖維化炎症介質，如血小板衍生生長因子（PDGF）和轉化生長因子β （TGF- β）的表達，並促進膠原蛋白、α-平滑肌肌動蛋白和金屬蛋白酶-1組織抑製劑的表達。然而，一旦肝硬化形成，維生素D即失去其抗纖維化的保護作用。此外，在幾種實驗模型中，維生D可有效調節胰島素敏感性。流行病學數據顯示，低循環維生素D水平和肥胖、T2D及胰島素抵抗相關疾病之間存在緊密的關聯。

此外，薈萃分析數據顯示，低循環維生素D水平與NAFLD存在相關性。在兒童和成人，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）進程中低血清維生素D濃度與肝脂肪變性、炎性壞死損傷的存在和嚴重性相關。

▌臨床試驗

根據實驗證據和流行病學資料，維生素D被認為是非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎肝損害的潛在治療選擇。

然而，目前大多數旨在檢測高劑量維生素D補充劑對非酒精性脂肪性肝病療效的研究顯示，其對脂肪肝含量、與非酒精性脂肪性肝炎相關的組織學參數或轉氨酶均無改善。Kitson MT等人初步研究了維生素D在非酒精性脂肪性肝炎中的作用，幾個患者接受為期6個月的25,000 IU/周膽鈣化醇補充治療並在治療前後進行肝活檢，結果顯示膽鈣化醇對肝臟沒有影響。在這項調查中，研究參與人員對脂肪性肝炎有公開的診斷，在肝活檢中發現炎症和纖維化，在這種情況下，維生素D在減少局部炎症和纖維化，甚至在影響肝內的脂肪堆積方面均沒有任何效果。

相反，唯一一項檢測口服維生素D補充劑治療肝損害的安全性和有效性的隨機對照試驗（在活檢證實患有非酒精性脂肪性肝炎的兒童中進行）顯示，治療組每日予800 IU膽鈣化醇和500 mg二十二碳六烯酸（DHA）後，非酒精性脂肪性肝病活動評分從基線至治療結束時改善。纖維化評分、與胰島素抵抗和代謝障礙有關的參數改善趨勢不顯著。然而，檢測單獨的DHA治療非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎顯示出相似的結果，這表明這種改善可能與DHA的作用有關，而不是維生素D。

根據這些結果，可以假設，維生素D對非酒精性脂肪性肝炎無有利作用，可能部分是因為維生素D在實驗條件下具有胰島素敏感性和抗炎性，而非酒精性脂肪性肝炎伴隨著肝臟脂肪分數的增加，顯著的纖維化損傷和慢性炎症（如實驗模型所示），在這種情況下，維生素D不能恢復非酒精性脂肪性肝炎進程中的晚期肝損傷。

不久之後，我們發表了第一項隨機對照試驗，評估高劑量的口服維生素D補充劑是否能減少亞臨床非酒精性脂肪性肝病的肝脂肪積聚，在有肝脂肪變性，但轉氨酶和肝功能正常，肝活檢無指征的患者中觀察到，類似於非酒精性脂肪性肝炎，每天口服2000 IU維生素D3（膽鈣化醇）補充劑24周，沒有成功減少患有T2D和非酒精性脂肪性肝病的患者的MRI評估的肝臟脂肪含量。此外，沒有顯示出對任何代謝參數，如身體肥胖、血糖控制、胰島素抵抗、血壓或內皮功能障礙的有益作用。值得注意的是，幾乎所有的參與人員在頭三個月達到了足夠的或最佳的維生素D水平，代表了在體內有在功能半衰期的維生素D3，並維持到研究結束。

其它調查，使用不同的研究設計和結果測量方法，檢測維生素D對肝損傷可能的治療效果，在肝損傷的非特異性標記物，如血液轉氨酶中顯示出具有鮮明對比的結果。

▌維生素D補充：劑量方案問題？

最近，Luger M.等人進行了一項隨機對照試驗，旨在測試不同口服維生素D補充方案的有效性和安全性，研究發現，在減肥手術後的第一個月，3個口服大劑量（100,000 IU/每個）組成的強制性維生素D給藥方案在恢復正常/最佳維生素D平衡方面比傳統的日常補充劑量更有效，並使得肥胖伴肝纖維化患者的維生素D水平顯著高於無肝纖維化患者。在6個月的研究期間，與使用相同維持劑量的常規方案相比，維生素D3負荷劑量方案是唯一一個有效的顯著增加肝纖維化患者中25（OH）維生素D濃度的方案。此外，目前還沒有非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎治療前後相關肝臟參數（如組織學、血清轉氨酶、CK-18和脂肪肝指數）變化的數據。

有趣的是，LugerM.等人的發現，與一項對非酒精性脂肪性肝病患者進行的非對照研究的數據一致，該研究表明，在一周的強制性維生素D給葯和三周的常規口服維生素D補充後，患者瞬時彈性成像中的受控衰減參數（CAP）降低。而在頭四周之後常規每日維生素D 補充的5個月中CAP的降低並不顯著。

儘管在非常特定的人群中進行的這些研究存在明顯的局限性，即在進行減肥手術的病態肥胖個體進行試驗或試驗缺乏對照組，這些結果給出了一個有趣的觀點，為什麼迄今為止的試驗未能證明維生素D補充劑對脂肪肝和脂肪性肝炎有相關的有益作用。

另一個重要的問題是，在25（OH）維生素D的測量上觀察到顯著的分析間變異性。儘管人們通常使用DiaSorin Liaison、 IDS-EIA和IDS放射免疫測定等商業免疫測定方法，但現在一些作者認為液相色譜—串聯質譜法是25（OH）測定的金標準法。

因此，缺乏一個共同的標準可能會成為臨床上25（OH）維生素D濃度測量釋義、確定維生素D缺乏症的標準化臨界值和比較維生素D狀態研究（通過不同方法評估）的結果的重要限制。

其次，也許最重要的是，一旦恢復了營養物質的最佳平衡，就不會再產生額外的效果。

除了在非酒精性脂肪性肝病患者中進行臨床試驗評估補充維生素D的安全性和有效性（通過肝脂肪變性和肝損傷相關參數）之外，在不同人群中進行的幾項研究顯示，維生素D負荷劑量與口服日常劑量相比，在恢復25（OH）維生素D水平方面更具優越性。 Wijnen H.等人發現，在療養院患者中，接受維生素D負荷治療26周後達到最佳維生素D濃度的患者百分比顯著高於接受維生素D口服日常補充劑量的患者（83％比13％）。在這項研究中，負荷劑量通過演算法算得，演算法納入了基礎和目標25（OH）維生素D水平及體重，並且以每周兩次50,000 IU的單獨劑量施用，直到達到總負荷劑量。

類似的結果已在兒科人群中獲得。一項旨在確定恢復兒童正常25（OH）維生素D水平的最有利的維生素D給藥方案的系統評價顯示，考慮到當前維生素D狀態、基線25（OH ）維生素D濃度、年齡、體重的維生素D負荷劑量的施用（10,000 IU/kg；最大：400,000 IU），而不是每日補充劑量，代表了最適合迅速提高循環25（OH）維生素D濃度的方案。

高劑量維生素D方案（膽鈣化醇300,000 IU）在風濕性疾病，如自身免疫/炎症性風濕性疾病和骨關節炎等患者中被用於糾正維生素D缺乏症和正常化PTH抑制，且效果優於日常治療方案。

最近，補充維生素D治療髖部骨折的策略試驗（REVITAHIP）表明，在接受髖部骨折手術的老年患者中，高劑量維生素D負荷膽固醇250,000 IU，接著每日補充維生素D和鈣26周是安全的，在改善25（OH）維生素D濃度，減少跌倒和疼痛水平方面比每日補充維生素D和鈣劑更為有效，雖然在研究結束時，兩個研究組達到可比的循環25（OH）維生素D水平。

因此，能夠將體內的維生素D增加到與維持劑量所達到的最終平衡濃度相匹配的濃度的負荷劑量，有幾個優點：強制維生素D給藥方案已被證明是安全的；更早地達到最佳維生素D平衡，個人暴露於潛在有利水平的時間增加，使得有額外的機會從維生素D補充中獲得有利效應；維生素D負荷可以以某種方式克服在非酒精性脂肪性肝病進程中顯示出的一些有害過程，主要是在非酒精性脂肪性肝炎。

▌其他影響維生素D劑量反應的因素

除了基線循環25（OH）維生素D水平和給藥方案外，還有其他一些因素可能在決定總體維生素D平衡以及對維生素D對器官和系統的治療效果方面起關鍵作用。

首先，考慮維生素D代謝方面的生物學和個體間的差異是很重要的。維生素D通過紫外線介導的反應在皮膚表面產生、通過食物攝入或通過不同的治療途徑進入人體，主要儲存在脂肪細胞中，因此其生物利用度受到總脂肪組織體積的影響。與瘦的人相比，肥胖者通常具有較低的循環維生素D水平，在存在代謝綜合征時其差異更加顯著，需要補充更大劑量的維生素D來恢復正常平衡。

此外，遺傳因素對基線維生素D水平和對維生素D補充的個體反應都有顯著的影響。

遺傳學也可以解釋不同種族的維生素D缺乏症的流行差異。據了解，黑人的循環維生素D水平普遍低於美國白人，儘管後者的骨質脆弱和骨折發生率較高。 VDBP是主要的維生素D載體蛋白，結合總循環25（OH）維生素D的85~90％，並且抑制維生素D的一些作用，因為結合的部分可能無法作用於靶細胞。

基因分型研究表明，兩種VDBP-rs4588和rs7041的多態性在一般人群中非常普遍並且與種族相關，它們不僅與血清25（OH）維生素D水平相關，還解釋了幾乎80％的循環VDBP個體間變異。因此，VDBP相關的單核苷酸多態性通過減少VDBP和25（OH）維生素D，可獨立於25（OH）維生素D的濃度測量證明維生素D在不同種族群體中相同的可用性和作用，其次，這些數據指出評估VDBP水平在測定總體維生素D平衡中的重要性。

維生素D受體（VDR）多態性也與維生素D治療的個體間反應相關，補充維生素D3後，血清25（OH）維生素D水平增加，代謝參數如胰島素抵抗、糖化血紅蛋白和血脂譜改變。

表觀遺傳學，特別是差異DNA甲基化被認為是補充維生素D後劑量反應濃度的另一個可能決定因素。 Zhou Y.等人發現CYP2R1和CYP24A1（兩種參與維生素D代謝的細胞色素）的基線DNA甲基化水平能夠預測絕經後婦女的維生素D反應變化。

最後，需要考慮的另一個重要方面是在設定維生素D治療時採用的治療方法。目前有幾種維生素D代謝物可用於恢復正常維生素D水平，其中主要的競爭者是維生素D3和維生素D2（麥角鈣化醇）。目前薈萃分析和指南表明膽鈣化醇為首選治療方法，單一大劑量方案時，其在升高維生素D水平方面優於麥角鈣化甾醇。維生素D的下游代謝產物，如25（OH）維生素D和125（OH）2維生素D的作用也被大量研究，有證據顯示這些治療與高鈣血症和高鈣尿症的風險增加相關。

▌結論

幾項實驗研究表明，維生素D直接調節肝臟炎症和纖維化，改善肝臟對胰島素的反應，可能通過與不同細胞類型表達的特異性VDR結合進入肝臟。

流行病學證據顯示維生素D缺乏症與NAFLD存在相關性，強化了干預恢復最佳維生素D水平作為NAFLD管理治療選擇的的理論。根據這些考量和迄今為止進行的試驗所得到的批判性結果，重新考慮是否需要進一步調查維生素D的補充在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎中的應用。

維生素D是一種分子，除了在骨骼和礦物質平衡中的中心作用之外，它還在幾種生物學系統中發揮有益作用。而且，血液維生素D濃度的測量被驗證並且已標準化，因此可以相對於基線水平個性化補充維生素D，並且在整個介入期間監測治療的安全性。

研究維生素D補充劑在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎中作用的隨機對照試驗的總數非常有限，最近有關維生素D給藥劑量方案的試驗與以前的試驗有所不同。可能需要更多的具有適當的研究設計調查，然後才能得出恢復最佳維生素D平衡對脂肪肝疾病肝損害的益處。

-THE END-

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