今日Cell：減肥道路上的最大障礙找到了！這個蛋白讓你想瘦也瘦不下來

葯明康德/報道

許多有志於塑造完美身材的朋友往往會遇到這樣一個問題：明明都已經控制飲食和注意運動，體重也曾經出現過下降，怎麼突然就進入了瓶頸期，想瘦也瘦不下去呢？今日，發表在頂級學術期刊《細胞》上的研究為我們提供了一個潛在的答案。

對於許多人來說，即便飲食健康，也會遭遇減肥瓶頸（圖片來源：Pixabay）

先前，人們發現隨著肥胖癥狀的出現，長期的應激反應會激活NFKB通路，引發一系列炎症。而在促炎細胞因子的作用下，一種叫做TBK1的激酶會被激活。這種激酶究竟有什麼作用？它和代謝有關係嗎？這些問題一直沒有得到清晰的解答。

來自加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的研究人員們想要回答這個問題。首先，它們通過高熱量飲食，構建了肥胖小鼠模型。隨後，他們檢測了TBK1在脂肪組織里的表達量。如他們預料一般，TBK1在脂肪細胞中的表達量有著明顯上升。有意思的是，當研究人員敲除了TBK1後，意外發現小鼠的肥胖癥狀竟然得到了緩解！這些結果說明TBK1參與到了小鼠的代謝之中，能促進脂肪燃燒。

作為一種激酶，TBK1的下游有哪些蛋白可能會參與代謝過程呢？後續的研究發現，TBK1能直接抑制能量消耗途徑中的關鍵調控者AMPK，抑制細胞燃燒卡路里的能力，導致脂肪堆積。換句話說，肥胖能通過炎症反應，提高TBK1的表達，而TBK1能進一步導致脂肪堆積，形成惡性循環。這也從一個角度解釋了，為什麼胖了以後就不容易瘦下來。

▲本研究的通訊作者Alan Saltiel博士（圖片來源：UC San Diego Health）

「人類的身體在儲存能量上非常高效。我們能抑制能量的消耗，將它們保存起來，留到以後需要時再用，」該研究的通訊作者，加州大學聖地亞哥分校的糖尿病與代謝健康研究所主任Alan Saltiel博士說道：「這是饑荒來臨時，自然賦予我們的保命手段。」

看到這裡，也許有的讀者已經想到，既然AMPK處在TBK1的下游，又能增強能量的消耗，我們一邊控制卡路里的攝取，一邊讓它們多多激活，不就能輕鬆減肥了嗎？沒那麼簡單。研究人員們發現，在禁食的情況下，AMPK的確能感知到能量攝取的不足，並促進脂肪細胞燃燒脂肪，釋放能量。但好景不長。萬萬沒想到，AMPK通過一系列通路，最終還是繞到了TBK1上，並導致對AMPK功能的抑制。

▲萬萬沒想到，能幫助燃燒脂肪的AMPK，終究逃不過TBK1的抑制（圖片來源：《細胞》）

既然繞不開TBK1，那麼我們為什麼不直接抑制TBK1呢？在安全性上，這樣做還有風險！「在肥胖小鼠的脂肪細胞中敲除TBK1後，能量消耗的確恢復了，」 Saltiel博士說：「然而，另一些結果震驚到了我們——小鼠的炎症反應也變強了。」

我們前面提到，NFKB通路帶來的炎症反應能提高TBK1的表達。有趣的是，TBK1也能反過來通過下游蛋白NIK來抑制NFKB，形成一個微妙的平衡。在TBK1被敲除的情況下，NFKB帶來的炎症反應依舊能繼續，卻得不到TBK1的負調控，自然就愈演愈烈。

值得一提的是，如果沒有肥胖引起的應激反應，NFKB通路也不會被輕易激活。在這個情況下，抑制TBK1不會帶來炎症反應的加重。也就是說，對於「不肥胖」的人群，抑制TBK1才有可能成為安全的減肥手段。

▲TBK1微妙地維持著體內代謝的平衡（圖片來源：Pixabay）

「我們觀察到了兩個和代謝緩慢相關的重要現象，一個和肥胖有關，一個和禁食有關，」 Saltiel博士說：「我們發現了兩個反饋循環，能夠對代謝系統進行自我調節。這就有點像家裡的溫度調節器，能感知到溫度的變化，自動開啟和關閉。」

研究人員們表示，他們的結果解釋了為何光靠飲食無法有效減肥。對於這個發現在未來的應用，Saltiel博士認為，通過控制飲食攝入，並同時抑制TBK1來解放細胞燃燒卡路里能力，我們才有望迎來更有效的減肥方案。

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