The BMJ：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑與乳腺癌患病風險 擔憂仍在，需要與患者討論相關風險述評2017年第9期

• 魏雪盈 譯

• 駱斯慧 校

• 中山大學附屬第三醫院內分泌與代謝病學科

儘管許多醫生和患者都知道胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）1,2,3受體激動劑的應用存在潛在胰腺癌或甲狀腺癌的患病風險，但是這類藥物與乳腺癌患病風險的相關性最近才逐漸進入人們的視野。美國食品與藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局分別對4項體重管理試驗的結果進行了匯總分析，這些試驗均對使用了3.0 mg利拉魯肽（一種GLP-1受體激動劑）的患者進行了研究4,5。匯總分析的結果顯示，使用利拉魯肽的治療組上報了12例（0.92%）乳腺癌，而安慰劑組的為2例（0.08%）。

鑒於使用利拉魯肽後發生乳腺癌的事件數較少，目前尚不能確定這些是偶發事件，還是乳腺癌的風險確實有所提高。LEADER研究（Liragultide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular outcome results）比較了使用1.8 mg利拉魯肽組和安慰劑組的患者，發現兩者在乳腺癌發生的風險上未見顯著性差異6。然而，這項研究並不是為了分析乳腺癌的風險而設計的，因此發生事件的絕對數過少以致不能獲得可靠的結論。儘管乳腺組織中並沒有發現GLP-1受體，但是已有研究表明GLP-1受體激動劑與成纖維細胞生長因子的表達增加相關。而成纖維細胞生長因子是乳腺中的一種重要因子7,8。基於上述與乳腺癌相關的潛在風險，FDA建議進行額外的研究來評價利拉魯肽與乳腺癌發生風險之間的關係。

在一篇相關鏈接文章（doi：10.1136/bmj.i5340）9中，Hicks和同事們介紹了英國的一項觀察性研究。該研究比較了GLP-1受體激動劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑在成人2型糖尿病患者中乳腺癌的風險。儘管這項研究納入了44 984例患者，但主要的分析僅集中在498例（1.1%）使用GLP-1受體激動劑和2 422例（5.4%）使用DPP-4抑製劑的患者。作者報告，總體來說，與DPP-4抑製劑相比，使用GLP-1受體激動劑與乳腺癌的患病風險增加未見顯著相關性（4.4/每1 000人年比3.4/每1 000人年，風險比1.40，95%可信區間0.96~2.16）。然而，對使用時間進行分層後，使用GLP-1受體激動劑2~3年的患者，乳腺癌發病的風險顯著增加[2.66（1.32~5.38）]。作者認為使用利拉魯肽超過3年的患者，乳腺癌患病的風險下降。但是由於觀察到的乳腺癌發病事件數過少，並且使用利拉魯肽超過3年的患者人數過少，目前仍難以對更長時間隨訪後可能發生的結果做出可靠結論。

Hicks及其同事討論認為，乳腺癌風險的滯後可能與檢出偏倚有關，因使用GLP-1受體激動劑後體重減輕，能提高乳腺腫塊檢出的可能性。然而，他們承認並沒有足夠的證據支持這項假說。上述結果也可能意味著乳腺癌風險的真正增加。

此外，對藥物的觀察性研究尤其可能存在指征混雜的風險（即選擇低風險的患者進行藥物治療）。儘管Hicks及其同事對體質指數和是否採用（雌）激素治療等風險因素進行了調整，但是採用其他統計學方法，如傾向評分（propensity scores），可能會更好地解決潛在的混淆因素。無論混淆因素是否存在，總體患乳腺癌事件的增加和時滯分析（time lag analysis）的結果，都提示乳腺癌風險的增加需要得到真正的關注。

那麼我們該如何指導這一類患者的用藥呢？成人2型糖尿病患者使用GLP-1受體激動劑在控制體重和血糖方面可有明顯的獲益10。早期證據同樣提示，與其他常規糖尿病藥物相比，GLP-1受體激動劑，尤其是利拉魯肽，與較少的心血管事件或心血管死亡事件相關。儘管GLP-1受體激動劑目前還不是2型糖尿病的一線用藥，但是臨床仍將它與其他藥物聯用以控制血糖。在使用藥物前，醫生需要與合適的患者充分討論風險和效益的平衡，包括可能會輕度增加患乳腺癌的風險。

我們需要進行進一步的研究，以確定這種風險是否存在，在什麼劑量時出現風險，以及這種風險是否僅存在於GLP-1受體激動劑家族中特定的某一種藥物。隨著這些藥物專利期屆滿，它們在未來會有更廣泛的應用。屆時，將會有足夠的出現終點事件患者數據。這些數據將允許我們對此前罕見事件（如乳腺癌發病）的風險，在不同藥物及劑量水平以及更長暴露時間的條件下進行比較研究。

BMJ 2016;355:i5519 doi: 10.1136/bmj.i5519

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