肝素誘導的血小板減少症如何治療？專家共識來支招

肝素誘導的血小板減少症（HIT）是在應用肝素類藥物過程中出現的、由抗體介導的肝素不良反應，臨床上以血小板計數降低為主要表現，可引發靜、動脈血栓形成，嚴重者甚至導致死亡。

為更好地規範HIT患者的診斷和治療，中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會、《中華醫學雜誌》編輯委員會組織國內專家，在參考國際相關指南、共識以及相關研究文獻的基礎上，結合中國HIT的防治現狀，撰寫了我國首部《肝素誘導的血小板減少症中國專家共識》（2017）（簡稱《共識》）。

上一篇和大家分享了HIT的臨床表現和診斷（【指南】怎麼診斷肝素誘導的血小板減少症，我國首部專家共識來解惑）。今天一起學習下《共識》中有關HIT的治療要點，讓我們一睹為快！

一、HIT的治療

HIT患者一經診斷或者高度懷疑應立即停用肝素，並接受非肝素類抗凝藥物治療，特別是HITT或存在繼發血栓風險的患者。

（一）比伐蘆定

比伐蘆定是直接凝血酶抑製劑。發生HIT時，肝、腎功能均異常的患者可使用比伐蘆定，但應依據肝、腎功能異常程度適當減量。

急性或亞急性HIT患者需行緊急心臟手術時，推薦使用比伐蘆定。既往HIT病史患者如HIT抗體仍陽性，擬緊急行心臟手術， 也建議使用比伐蘆定。

1.用法、用量及療程

非PCI患者不建議靜脈注射負荷量，初始維持劑量0.15 mg?kg-1?h-1，維持目標APTT水平於基線的1.5~2.5倍或活化凝血時間（ACT）＞300 s。肝功能異常的患者建議劑量為 0.14 mg?kg-1?h-1，腎功能不全患者需調整劑量（表1，2），肝、腎功能均異常的患者建議為 0.03~0.05 mg?kg-1?h-1。比伐蘆定可部分被血液透析濾出。

需行PCI治療的HIT或HITT患者，建議首先靜脈推注負荷劑量比伐蘆定0.75 mg/kg，然後以1.75 mg?kg-1?h-1靜脈滴注至 PCI後3~4 h，應用比伐蘆定5 min後監測ACT，維持ACT＞300 s。之後如需繼續應用，減量至0.2 mg?kg-1?h-1靜脈滴注20 h。

2.與其他藥物的轉換與銜接

應用比伐蘆定前常規測定基礎INR水平，當病情穩定及血小板計數≥150×109/L或恢復至基線水平情況下，應逐漸過渡到使用華法林。華法林初始劑量2.5~3.0 mg/d，必須與比伐蘆定重疊5d以上，每日監測INR，INR符合要求（目標INR與基礎INR水平相關，見表3），可停用比伐蘆定，繼續使用華法林。停比伐蘆定4~6 h後再次監測INR和APTT：（1）若複測INR未達標，繼續兩種藥物聯合應用，24 h後複測；（2）若INR達標，且 APTT≤40 s， 繼續華法林抗凝治療；（3）若INR達標，且APTT＞40 s，考慮比伐蘆定藥物代謝延長所致，4h後複測INR和APTT。也可在轉換為華法林之前，先從比伐蘆定轉換為磺達肝癸鈉作為過渡（該葯對INR影響小) 。

（二）阿加曲班

肝、腎功能均異常的患者建議使用阿加曲班或比伐蘆定，並依據肝、腎功能異常程度減量 。

1.用法及用量

阿加曲班初始給葯時，不建議靜脈推注負荷量，肝功能正常者輸注的速率為2 μg?kg-1?min-1。

阿加曲班主要從肝臟代謝，肝功能異常患者需減量。對於肝臟功能異常（如血清總膽紅素＞25.6 μmol/L）、心力衰竭、嚴重全身水腫或心臟外科術後患者，建議初始輸注速率為0.5～1.2 μg?kg-1?min-1，隨後每4小時根據APTT水平調整輸注速率，目標APTT水平為基線的1.5～3.0倍。僅有腎功能異常的患者無需調整劑量。對於多臟器功能異常的危重患者合併HIT時維持劑量為0.2～0.5 μg?kg-1?min-1。調整劑量需充分考慮個體差異。

需行PCI治療的HIT或HITT患者，PCI術中使用阿加曲班多為經驗性治療，首先靜脈推注負荷劑量350 μg/kg，繼之以25～30 μg?kg-1?min-1靜脈滴注，術中監測和維持ACT 300～450 s，至手術結束。

2.藥物監測

（1）APTT：維持APTT於基線值的1.5~3.0倍，不超過100 s。劑量調整後應每4 h監測APTT，連續2次監測結果達標後，可每日監測1次。 肝功能正常患者， APTT＜1.5倍基線值，輸注的速率增加0.5 μg?kg-1?min-1（在初始速度基礎上）；APTT＞3倍基線值，輸注的速率減少0.5 μg?kg-1?min-1。 中度肝功能受損患者（Child Pugh B級或總膽紅素＞34.2 μmol/L），APTT＜1.5倍基線值，輸注的速率增加0.25 μg?kg-1?min-1；APTT＞3倍基線值，輸注的速率減少0.25 μg?kg-1?min-1。

（2）INR：應用大劑量阿加曲班及轉換為華法林時，必須同時監測INR。

3.與其他藥物的轉換與銜接

初始治療使用阿加曲班的患者，當病情穩定，血小板計數≥150×109/L或恢復至基線水平，應逐漸過渡到使用華法林，兩者必須重疊5 d以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，繼續使用華法林。首先降低阿加曲班輸注速度，維持APTT＞1.5倍基線值，華法林初始劑量2.5～3.0 mg/d，並同時監測INR。若連續兩日INR＞4，且聯合治療≥5 d，阿加曲班可以停葯，並在停葯後4～6 h內再次檢測INR。

如果停阿加曲班後INR檢測反覆不達標（目標INR 2.0～3.0），則應恢復之前的阿加曲班用量，並每日監測INR，直到INR達標為止。也可在轉換為華法林之前，先從阿加曲班轉換為磺達肝癸鈉作為過渡（該葯對INR影響小）。

如果直接從阿加曲班過渡到NOAC維持抗凝，應在停止輸注阿加曲班2 h內開始口服NOAC。

（三）磺達肝癸鈉

磺達肝癸鈉主要從腎臟排除，腎功能不全時應根據CrCl調整劑量。磺達肝癸鈉微量通過胎盤屏障，對胎兒一般無危害。磺達肝癸鈉用於既往有HIT病史的患者可能是安全的。雖證據不足，在妊娠合併急性或亞急性HIT患者仍建議使用磺達肝癸鈉。既往有HIT病史，合併血栓形成（與HIT無關），且CrCl>20 ml/min患者也可使用磺達肝癸鈉，直到成功向華法林過渡。腎功能正常伴或不伴有肝功能異常的患者，可使用治療劑量的磺達肝癸鈉。

如果停用磺達肝癸鈉後改用NOAC維持，NOAC應在預期下次注射磺達肝癸鈉時開始口服。

1.用法、用量及療程

治療劑量一般5～10 mg/d皮下注射，應根據腎功能和體質量進行調。

（1）依據體重建議的劑量為：體質量＜50 kg，5.0 mg皮下注射，1次/d；體質量50～100 kg，7.5 mg皮下注射，1次/d；體質量＞100 kg，10 mg皮下注射，1次/d。

（2）依據腎功能給予的建議劑量為：CrCl＞50 ml/min時，正常劑量應用；CrCl 20～50 ml/min時，慎用磺達肝癸鈉；CrCl＜20 ml/min時，禁用磺達肝癸鈉。磺達肝癸鈉無有效的拮抗劑。

2.與其他藥物的轉換與銜接

若血小板計數恢復≥150×109/L或者恢復至原基線水平，可以啟動華法林治療。磺達肝癸鈉聯合華法林應用至少5d，且INR達標後（連續2d或者連續2次INR在2.0～3.0之間），可停用磺達肝癸鈉。

3.藥物監測

不建議常規監測，如需監測，建議調整劑量至抗Ⅹa活性峰值為1.5 U/ml。

（四）新型口服抗凝葯

1.尚未見大的前瞻性對照研究公布，僅見小型研究及病例報告，初步結果表明：NOAC（如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用於HIT患者的治療不但用藥方便，不需要檢測INR，而且是有效和安全的。

2.建議的利伐沙班初始用量為15 mg，3次/d；血小板計數恢復正常或發生急性血栓栓塞事件21 d後，減量至20 mg，1次/d。

3.NOAC用於治療HIT仍需更多臨床研究數據驗證。

（五）華法林

1.華法林起效緩慢，至少需要3～5 d才能起到抗凝作用。HIT患者使用華法林初期不但起不到抗凝作用，反而可能會因抑制蛋白C和蛋白S活性，導致皮膚壞死、靜脈性肢體壞疽，甚至導致肢體喪失或者截肢，但華法林可以在後續維持治療中發揮作用。

2.若患者診斷HIT時沒有服用華法林，需要立即停用肝素類藥物，給予非肝素類抗凝葯，待血小板計數升高至150×109/L或恢復至基線水平，給予華法林與非肝素類抗凝藥物重疊至少5 d，待華法林起效後停用非肝素類抗凝藥物，繼續口服華法林。如果診斷HIT時已經使用了華法林，在啟動初始抗凝治療的同時，建議使用維生素K中和華法林的作用，以免增加靜脈性肢體壞疽的風險。另外，華法林還會通過延長APTT，使得根據APTT調整的直接凝血酶抑製劑應用的劑量偏低。

3.作為後續維持抗凝治療藥物，華法林應與初始治療的非肝素類抗凝藥物重疊至少5 d，初始劑量建議≤3 mg/d，不建議從大劑量開始。口服華法林期間必須常規監測INR，目標範圍為2.0～3.0。

4.考慮到HIT後血栓栓塞風險，對於孤立HIT患者，建議應用非肝素類抗凝藥物至少1個月，並且血小板數量恢復並穩定於基線水平；而HITT患者，建議抗凝治療至少3個月。

二、特殊臨床情況處理

（一）經皮冠狀動脈介入干預

1.多個證據顯示，比伐蘆定和阿加曲班可以安全和有效地用於PCI術中抗凝。

2.對於PCI術前發生急性HIT或亞急性HIT的患者，建議PCI術中使用比伐蘆定或者阿加曲班，不可使用肝素或者LMWH。由於磺達肝癸鈉對接觸性血栓作用不住，所以不適於PCI術中應用。

3.HIT患者PCI術後需要繼續抗凝（孤立HIT 1個月，HITT 3個月），短期內可以考慮繼續使用比伐蘆定或阿加曲班；後續維持可以使用磺達肝癸鈉，並逐步過渡到華法林，或從胃腸外給葯（比伐蘆定或阿加曲班）直接過渡到華法林，或考慮使用NOAC。

4.對於既往發生過HIT、HIT抗體檢測已經轉為陰性的患者，如果擬行冠狀動脈造影和PCI，建議術中使用比伐蘆定或者阿加曲班。如果比伐蘆定或者阿加曲班不能得到，術中可審慎使用普通肝素，並注意嚴密觀察；PCI術後需要繼續抗凝者，應使用非肝素類抗凝藥物。

（二）心臟及血管外科手術

1.如果血小板計數於術後4 d開始顯著下降，並持續4 d以上，應考慮HIT可能。

2.心臟外科或體外循環手術前不建議進行HIT抗體檢測。但如術後（5~14 d）血小板計數下降50%左右時，無論是否伴有血栓事件，均應進行HIT抗體檢測。

3.急性或者亞急性HIT患者行心臟或者血管外科手術時，推薦使用比伐蘆定。

4.急性HIT患者，如無緊急心臟或血管外科手術適應證，應盡量推遲手術時間，直到HIT痊癒，且抗體檢測轉為陰性（100 d左右）。

5.有HIT病史，並且HIT抗體檢測陽性的患者，行心臟或者血管外科手術時，推薦使用非肝素類抗凝藥物如比伐蘆定。

6.有HIT病史但HIT抗體檢測陰性的患者（肝素暴露通常在100 d以上），術中仍可使用普通肝素或者換用非肝素類抗凝藥物；術前和術後如需抗凝，建議使用非肝素類抗凝藥物。

（三）腎臟替代治療

1.腎臟替代治療（透析或者超濾）患者，如果透析前或在透析過程中發生急性HIT，或亞急性HIT患者，均推薦應用阿加曲班作為替代抗凝藥物。連續腎臟替代治療，建議阿加曲班100 μg/kg靜推，0.5 μg?kg-1?min-1連續靜脈輸注，維持 APTT於基線值的1.5~3.0倍；間歇腎臟替代治療，建議阿加曲班 250 μg/kg靜推，2.0 μg?kg-1?min-1靜脈注射，維持 ACT在170~230 s 。比伐蘆定也可用於腎透析患者。

2.對於既往有HIT病史且需持續腎臟替代治療或者留置導管的患者，推薦局部使用枸櫞酸鹽抗凝。

（四）妊娠期

妊娠時一旦發生HIT，應即刻停用肝素類藥物，並應用非肝素類抗凝藥物治療。妊娠期間使用的抗凝藥物要求不能通過胎盤屏障，達那肝素符合這一條件，應用的例數相對較多，但此葯國內未上市，因此可審慎使用磺達肝癸鈉。

（五）既往HIT病史的患者抗凝藥物選擇

1.既往發生過 HIT的患者再次暴露於肝素類藥物時，發生HIT的風險高於無HIT病史者；無論血栓預防（如關節置換術後）或治療（如已發生VTE），使用磺達肝癸鈉HIT風險小於肝素或 LMWH。另外，根據既往的研究，NOAC（如利伐沙班）可以替代肝素類藥物用於VTE的預防和治療。

2.HIT抗體通常在肝素暴露後的50~85 d可以測到，如果為陰性，ACCP9指南推薦心臟手術術中可以短期使用普通肝素，但術後繼續抗凝過程中應選擇非肝素類抗凝藥物。行PCI的患者，即使抗體檢測已經陰性，仍推薦術中使用非肝素抗凝葯。

（六）HIT伴出血

HIT患者血小板計數很少低於20×109/L，出血少見。不建議常規預防性輸注血小板，以避免潛在的血栓栓塞風險。但如果發生嚴重出血或需行侵入性干預措施或大手術，仍可考慮輸注血小板。如輸注血小板，必須在停用肝素後，並建議積極採取非藥物止血方式，如壓迫、結紮或手術止血。

（七）抗血小板藥物與血小板減少

可能導致血小板下降的抗血小板藥物主要是GPI和氯比格雷。

來源：中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會.肝素誘導的血小板減少症中國專家共識（2017）.中華醫學雜誌2018年2月6日第98卷第6期.

肝素誘導的血小板減少症中國專家共識主持者：韓雅玲；執筆人：許俊堂、李為民、門劍龍、趙昕、李毅

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編輯 劉倩┆美編 柴明霞┆製版 田新芳

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