SGLT-2抑製劑，一類新的降糖神葯橫空出世，據說沒有降不了的血糖

降糖效果顯著，低血糖罕見，有減重、降壓的額外收穫，安全性好

一、現有的藥物是怎麼降血糖的？

從食物中消化吸收的葡萄糖，大部分隨血液循環被輸送到全身各個組織，產生熱量供人體利用，少部分轉變成糖原，儲存在肝臟和肌肉組織中，待人體需要時再變成葡萄糖加以利用。

如果糖的攝入量過多，還可以轉化為脂肪儲存起來。而當血糖供應不足的時候，除了立刻動員肝糖原和肌糖原轉變成葡萄糖外，肝臟還可以利用其他原料，比如體內的氨基酸、乳酸以及脂肪來合成葡萄糖，這種利用其他物質合成葡萄糖的過程叫糖異生。

概括起來，血糖的來源有三條途徑：食物中吸收，糖原分解和糖異生；而血糖的去路也有三條途徑：人體組織的攝取、利用，轉變成肝糖原、肌糖原儲存，轉變為脂肪。

現有的降糖葯都是通過影響上述途徑來發揮降糖作用的。

1、胰島素：胰島素主要通過兩個方面的作用來降血糖，一方面增加葡萄糖的利用，比如加快各個組織對葡萄糖的利用、加速糖原的合成等；另一方面減少生成，比如抑製糖異生、抑製糖原分解。

2、胰島素促分泌劑：包括磺脲類和格列奈類促分泌劑，都是通過促進胰島素的分泌來降血糖。

3、DPP4抑製劑（列汀類）和GLP-1激動劑：其實也是通過刺激胰島素的分泌、抑制食慾來降低血糖。

4、二甲雙胍：通過增加組織對葡萄糖的利用、抑製糖原分解、抑製糖異生來降血糖，而且具有胰島素的增敏作用，增加胰島素受體的敏感性而增加胰島素的降糖作用。

5、胰島素增敏劑：增加胰島素受體的敏感性而增加胰島素的降糖作用。

6、α糖苷酶抑製劑：通過減少葡萄糖的吸收來降血糖。

二、腎臟對血糖的調節也發揮著重要的作用

可能許多人還不知道，腎臟也是調節血糖的重要器官。研究發現，每天有180g葡萄糖從腎小球濾過，但又被腎小管完全回吸收，所以尿中沒有糖，尿糖陰性。當血糖濃度超過11mmol/L時，從腎小球濾出的葡萄糖太多，超出了腎小管的回吸收能力，糖就會隨尿排出，尿糖陽性。

在腎小管中負責糖回吸收的物質叫「鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2」，簡稱SGLT-2。SGLT-2主要分布在腎臟近曲小管S1段，是一種低親和力、高轉運能力的轉運體，其主要生理功能是完成腎小球濾出液中90%葡萄糖的重吸收。如果SGLT-2被抑制，可以減少腎小管對葡萄糖的回吸收，大量的糖就從尿中排出，從而達到降低血糖的目的。

三、SGLT-2抑製劑

SGLT-2抑製劑就是選擇性抑制SGLT-2的功能，以達到降糖的目的。因為這類葯的藥名都有「列凈」二字，所以稱「列凈類」。目前全球共有6種SGLT-2抑製劑上市，分別為：達格列凈、恩格列凈、坎格列凈、依格列凈、魯格列凈和托格列凈。其中，達格列凈已被批准在中國上市，中文名為「安達糖」。

安達糖具有非常強的降血糖作用：

多項研究表明，安達糖對2型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白都有明顯的降低作用。一片安達糖（10mg）療效相當於二甲雙胍緩釋劑4片（2000mg），降低糖化血紅蛋白療效與磺脲類相當，而低血糖發生率極低。

此外，安達糖還有降糖外的效應：

1、減重：安達糖主要通過減少脂肪量和利尿排水來降低體重，研究證實，安達糖單葯治療後體重平均降低2.1kg，與二甲雙胍聯用102周患者體重最大下降達4.54 kg。減重作用在用藥後3~6個月達到峰值，並可長時間維持。

2、輕度降壓：安達糖主要通過利尿、減重來降壓。研究證實，安達糖單葯使用平均降低3~4/1~2mmHg的血壓，收縮壓>140mmHg時的血壓下降更加顯著；安達糖與ACEI（普利類降壓藥）或ARB（沙坦類降壓藥）聯用，可額外降低收縮壓4.3 mmHg。

3、腎臟保護：安達糖具有降尿蛋白和穩定腎小球濾過濾的作用，無論治療前有沒有慢性腎臟病都是如此。另有研究證實，安達糖還可以減少腎病的發生率。

4、降尿酸：多項研究證實安達糖可以降低10%~15%的血尿酸水平。葡萄糖和尿酸的在腎小管的回吸收機制與部位都非常相似，安達糖抑制尿糖回吸收的同時也抑制了尿酸的回吸收。安達糖的降尿酸機制可能參與了其心血管及腎臟保護作用。

5、心血管獲益

2016年12月，FDA正式批准了恩格列凈新適應症：在合併心血管疾病的2型糖尿病患者中降低心血管死亡，恩格列凈成為首個被FDA認可能降低心血管死亡的降糖葯，令二甲雙胍都望塵莫及。這些心血管獲益是這一類葯都具備的類效應還是恩格列凈所獨有，目前尚不清楚。

四、SGLT-2抑製劑的不良反應及潛在風險

1、泌尿生殖系統感染：安達糖使尿糖的濃度升高，細菌容易在尿液中繁殖，所以容易發生泌尿生殖道感染。泌尿生殖系統感染風險是SGLT-2抑製劑明確的不良反應。在老年或體質衰弱的患者中應用時，必須考慮這種感染風險。

2、骨折及下肢截肢風險：美國FDA曾先後發出坎格列凈可能增加骨折及下肢截肢風險的警告，現在還不清楚這是偶然發生還是為坎格列凈所獨有。達格列凈和恩格列凈的研究中沒有發現骨折風險增高。

五、安達糖在中國的臨床實踐證據

中國人群的臨床研究顯示，治療24周時，安達糖10 mg可以顯著降低糖化血紅蛋白達1.16%，而這個作用在高血糖患者（糖化血紅蛋白≥9.0%）中療效更佳，降幅達1.84%。

此外，應用安達糖10 mg者體重降低2.33 kg，體重下降＞5%者達30.5%，腰圍減小幅度亦較大；安達糖10 mg可使收縮壓和舒張壓分別降低1.9mmHg和1.1mmHg。

安全性方面，安達糖治療者生殖感染和尿路感染較對照組略多，但無嚴重事件。無死亡或腎衰竭、腎盂腎炎、血容量不足引起的不良事件，安全性好，低血糖罕見，無重度低血糖事件或因此中斷治療。

研究證實，對於僅靠飲食與運動干預血糖仍控制不佳的亞洲及中國2型糖尿病患者，安達糖在顯著降糖的同時帶來了減輕體重和降低血壓的額外益處，且安全性好。

SGLT-2抑製劑在全球上市已有4年之久，已被美國和歐洲糖尿病學會、美國臨床內分泌醫師協會、國際糖尿病聯盟老年糖尿病患者治療指南推薦為2型糖尿病治療一線/二線用藥。總的評價是，降糖效果顯著，低血糖罕見，有減重、降壓的額外收穫，安全性好。

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