GeneMatcher：讓對相同基因感興趣的研究者匹配並建立聯繫

在過去幾年中，全外顯子測序（WES）已經成為發現孟德爾單基因遺傳病新基因的主要方法。在一個典型的WES中從數萬個基因組變異中尋找到一個或兩個致病性突變是一個很大的挑戰。在臨床WES的個體中，約75％不能確定致病變異，陽性率相對較低的原因包括遺傳病臨床表型差異較大、目前已知的疾病基因數量較少（約3400個，佔總編碼基因的15%）（遊俠補充現在約有3900多個）、對檢出變異功能的不確定性以及臨床醫生與基礎科研人員缺乏有限溝通。廣泛共享的、結構化、全面的表型數據以及尋找改進的特定候選致病基因的患者或模型生物對於WES的臨床和科研分析至關重要。在這裡，我們介紹GeneMatcher（http://www.genematcher.org），這是一個基於Web的免費訪問的工具，旨在使來自世界各地的對相同基因感興趣的臨床醫生和研究人員之間加強聯繫，目的是將基因與表型關聯，並增加我們對這些罕見疾病的理解。

GeneMatcher幾乎完全是在Python中以及幾個Perl支持腳本開發的。 該網站是使用Django Web應用程序框架開發的，並使用MySQL作為底層資料庫。 整個堆棧在運行Red Hat EnterpriseLinux的虛擬機上運行。 之所以選擇Python是因為它是一種流行的，強大的語言，具有各種各樣的外部庫。GeneMatcher位於專門用於託管敏感的系統和數據的約翰·霍普金斯大學數據中心。

GeneMatcher不收集可識別個體特徵的數據。在創建一個賬戶之後，該網站允許研究人員發布一個或多個基因（通過基因名稱，Entrez或Ensembl-Gene ID），並將連接發布相同基因的研究者。 提交後自動完成匹配，兩個提交者都會收到電子郵件通知，包括姓名，聯繫方式，電子郵件地址和匹配的基因等信息（圖1）。

圖1（原圖就比較糊）

GeneMatcher最適用於還不清楚相關臨床表型的候選基因。 鼓勵提交者僅輸入具有確認的候選致病變異的強候選基因（遊俠補充：比如新發突變位點所在基因或符合複合雜合位點的基因），例如通過家系測序方法。遵循這兩條規則將有利於尋找真正的新遺傳致病基因。

更新

GeneMatcher於2013年9月啟動，自此之後，來自49個國家539個提交者的2433個基因已經提交到資料庫，並且已經產生了450個匹配，使來自不同國家和不同背景的臨床醫生和研究人員針對相同的感興趣的基因產生合作（2015年7月1日）。在2,178個基因中，307個與動物模型有關。 提交的基因和匹配數量的增長如圖2所示。

因為只有提交者才可以獲得匹配的細節，所以我們只能跟進自己的匹配或者通過朋友私下交流獲得。（遊俠：好吧，你們的保密工作做的真好！）貝勒-霍普金斯孟德爾基因組學研究中心（BHCMG）已經提交了來自62個無關家族的180個候選基因。 我們至少有69個匹配，來自於43個基因和30個家庭。至少有16個匹配（9個新的孟德爾基因）也是表型匹配，其中有3個基因正在提交文章發表，分別是SPATA5，HNRNPK和TELO2。AP3B2基因上的匹配將人表型連接到具有相似表型特徵的小鼠模型上。臨床診斷實驗室GeneDx也開始使用GeneMatcher，通過上傳他們的3類基因（具有可能致病性變異的基因並且尚未與疾病相關），在臨床醫生和研究人員之間產生數十個匹配。

為了增強對臨床和科研全外顯子測序數據的解讀，我們現在正在測試不同的演算法以使用表型特徵來匹配條目而不是候選基因。 這將能夠識別來自世界各地以前沒有描述過的罕見表型的個人。

討論

GeneMatcher是作為BHCMG的一部分而開發的，因為我們需要鑒定在同一基因中具有罕見表型不同變異的更多個體，並與研究模式動物同源基因研究的基礎科學家建立聯繫。對於WES項目中的許多患病家庭，我們可以篩選出一小部分候選變異，但是只選擇一個候選基因就很困難。對於許多被鑒定的候選基因，特別是對於錯義變異，對於它們的生物學知之甚少，基因敲除動物模型往往又沒有。由於正在研究的大多數表型的稀有性，通過鑒定多個不相關的先證者在同一基因中的致病變異證明基因與表型的因果關係是一個挑戰。一些特徵可以用不同的術語來描述，許多畸形特徵是主觀的，這些特徵的精確描述取決於臨床醫生進行評估時的個人經驗。確定需要什麼程度的表型重疊來鑒定相似的個體是具有挑戰性的，並且可能因表型而異。出於所有這些原因，我們選擇基於基因而不是表型來搜索匹配。通過基因搜索也不需要知情同意，因為不需要個人標識符，使得搜索過程更簡單和更快。

BHCMG數據的後續調查揭示了不同表型個體的基因匹配; 69個BHCMG匹配中的至少26個（對應於18個基因）並沒有相似的表型特徵。這個結果至少有三個解釋。 首先是同一個基因不同的變異可以產生不同的表型，例如FGFR3，FBN1等等。其次，在變異提交後通過Sanger驗證發現是假陽性。第三，輸入的基因是一個含有大量罕見的良性變異的基因，即找錯了。

GeneMatcher成功將新型孟德爾基因（例如SPATA5，HNRNPK和TELO2）與新型表型建立關聯。我們推薦使用GeneMatcher將產生更多新的基因/表型連接。我們預計GeneMatcher的全面影響將在未來幾年出版的文獻中得以證明。

遊俠點評：上周剛聽完美國費城兒童醫院高級科學家郭一然博士的演講，在他的報告中特別提到GeneMatcher幫助他尋找到好幾個新基因，於是趕緊補課GeneMatcher相關資料，從文章中看GeneMatcher這種機制確實能夠讓不同的研究人員充分利用合作的優勢快速發現新的致病基因，對於罕見病來說，最關鍵的就是案例太少，而GeneMatcher就是解決這樣的難題的，如果純粹靠自己贊數據，別人早就合作發文章了，不多說了，遊俠趕緊去註冊了，你們來不來？

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