基因解碼專家揭示：為什麼有些人對免疫療法的反應比其他人好？

佳

學

基因解碼

為基因檢測升級換代！

近幾年，癌症免疫療法前所未有的崛起和成功徹底改變了多種惡性腫瘤的臨床管理。然而，一個不可忽視的問題是，目前，只有少部分癌症患者能夠獲益於這類療法。這究竟是為什麼呢？近日，來自美國Memorial Sloan Kettering癌症中心等機構的一個科學家小組發現，原來，有些癌症患者天生就攜帶了響應免疫療法的基因——HLA基因！

基因解碼研究表明，免疫治療藥物叫做免疫檢查點抑製劑，其原理是免疫細胞會產生抑制自身的蛋白小分子，腫瘤細胞利用這種機制，抑制免疫細胞，從人體免疫系統中逃脫存活下來。免疫檢查點抑製劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細胞重新激活工作，消滅癌細胞。他們甚至可以把晚期癌症縮小到不能再被檢測到的水平。但對於大多數患者來說，這些藥物在他們身上並沒有起到作用，基因解碼研究人員正解密其中的原因。

現在對於應用免疫檢查點抑製劑治療的人群，來自美國Memorial Sloan Kettering癌症中心等機構的一個科學家小組進行了最大規模的基因信息分析並發現，人類天生的某些基因（稱為生殖細胞基因）可能起著至關重要的作用。

下面我們一起和本研究的作者之一Timothy A. Chan博士談談他們的團隊發現了什麼，對癌症的治療有什麼意義？

Timothy A. Chan博士

Q

這項研究與其他免疫療法的研究有什麼不同？

首先，我們觀察了1500多名接受過免疫檢查點抑製劑治療的癌症患者，研究包括許多患不同類型的癌症的病人。因此，我們的發現不僅僅是一種類型的癌症患者接受某種特定的藥物治療，其研究內容是很全面的。

另一個不同點是，我們不僅研究了腫瘤組織內部的基因變化，同時也對某些與生俱來的基因（生殖細胞基因）進行了研究。具體而言，我們研究了人類白細胞抗原（HLA）基因。這些基因對於調節免疫系統以及影響人體的抵抗能力是至關重要的。

更重要的是HLA系統被用於匹配幹細胞和骨髓移植的接受者和捐贈者。HLA基因能夠「教」免疫系統中的T細胞識別什麼是「自己」，什麼是「異己」。對於移植，我們希望供體的HLA系統與接受者相似，即捐獻的T細胞不會攻擊受體的組織。在癌症的治療中，我們希望提高T細胞破壞腫瘤細胞的能力，而HLA蛋白決定T細胞可以看到什麼。以前的研究沒有仔細研究HLA生殖細胞基因對免疫治療反應的影響。

Q

是什麼讓你想到HLA基因與免疫治療反應的關係？

基因解碼研究人員早就知道，HLA基因在人們對感染的反應中起作用。某些HLA基因位點與HIV，乙型肝炎和瘧疾患者的預後相關。HLA基因是所有人類基因中最多樣化的，這是經過人類不斷的進化形成的，以提高我們的免疫系統克服感染的能力。例如，在瘧疾很常見的非洲，人們已經進化了HLA基因，幫助他們識別並抵抗這些特殊的感染。在世界其他地區，人們也可能進化了HLAs，以抵禦那裡常見的感染。人體經常受到病原體的攻擊，而HLA能讓我們識別和消除它們。

我們想了解患者中的HLA基因如何影響他們對抗癌免疫療法有不同的反應。

Q

治療效果好的人與效果不佳的人有什麼不同？

我們在研究中發現，與治療效果不佳的人相比，他們的HLA基因更具多樣性和變異性，變異更多的人對免疫治療的反應要好得多。在之前，沒有人曾經在接受免疫治療之前檢測過HLA基因突變情況，這是一個新的發現。

Q

這個發現是否讓你感到驚訝？

不完全是的。幾年前，MSK的研究小組和其他研究人員開始研究腫瘤基因組對免疫治療反應的影響。我們發現突變更多的腫瘤更能被免疫系統識別。

我們最新的發現代表了同一個硬幣的另一面：就像具有更多基因變化的腫瘤更能被免疫細胞識別一樣，而HLA基因突變意味著某個人的免疫系統有更強的識別能力。這都是最大限度地發揮免疫系統的能力，看到並摧毀癌細胞。

隨著世界各地越來越多的人受到免疫檢查點抑製劑的治療，觀察到世界不同地區出現不同的應答率。例如，在北歐進行的研究表明，總體而言，一些藥物的反應比例較低。根據我們的最新發現，這是有一定道理的，因為已知的這些人群的HLA基因具有較少的多樣性。

Q

這個發現會改變患者的治療方式嗎？

我認為它很快會發揮作用，可以通過基因解碼基因檢測的方式，檢測HLA基因的突變情況，用來預測患者對免疫療法的療效情況。

例如，在HLA基因多樣性較低，腫瘤突變數目較少的人群中，我們知道他們對免疫檢查點抑製劑的反應要小得多，尤其是當這些藥物單獨給葯時。因此，對於這些人群我們可以嘗試使用其他治療方法，避免用藥無效延誤治療時機。

目前，我們於去年11月從美國FDA獲得授權的MSK-IMPACT測試已經被用於分析患者血液樣本中的HLA基因。具體來說，MSK-IMPACT測試使用下一代測序（NGS）技術來快速鑒定468個獨特基因的突變，以及患者腫瘤基因組組成中其他的分子變化。通過識別一個特定腫瘤中的基因突變，MSK-IMPACT測試能夠為患者和衛生保健專業人員提供有用的信息，為確定最佳的癌症治療方案提供指導。在中國，可通過基因解碼技術進行檢測分析。

Q

這項研究的下一步是什麼？

我們的研究結果還需要在前瞻性研究中得到驗證，我們相信更多地了解免疫系統識別有助於開發新的癌症治療方法，如可以單獨使用抗癌疫苗或與免疫檢查點抑製劑聯合使用抗癌疫苗，不同的HLA基因在促進腫瘤排斥反應方面的差異，有助於指導新抗癌疫苗的靶點選擇。

佳學基因總結：這一新發現清楚地表明，了解患者的基因型及其腫瘤的突變情況對確定誰能獲益於免疫檢查點抑製劑至關重要。目前，佳學基因基因解碼採用的是最先進的的基因檢測技術和藥物靶點、藥物代謝基因分析引擎。與傳統藥物敏感性分析方法不同的是這一分析方法是針對藥物的識別位點、以及與藥物的吸收、利用、代謝和器官毒性相關的基因序列進行檢測分析，根據檢測結果可以給出個性化的藥物分析，並給出藥物選擇和建議，並對藥物使用效果進行評價，幫助提高治療效果。

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