Neuron：科學家揭示控制神經元細胞成熟的特殊發育剪接程序

大腦中的神經元細胞能夠通過傳遞電信號或「引燃」動作電位來實現彼此之間的交流，而這一交流過程需要通過軸突和樹突來實現，而傳遞電信號的這種能力常常是在神經元發育和成熟過程中來獲得的，然而指導這一複雜過程的分子機制目前研究人員並不清楚。為了揭示控制神經元發育的複雜機制，來自哥倫比亞大學醫學中心的研究人員對一種名為選擇性剪接的分子調節機制進行了相關研究，相關研究成果刊登於國際雜誌Neuron上。

圖片來源：Columbia University Medical Center

選擇性剪接是一種能通過連接不同組合的編碼片段來產生多個轉錄本的過程，這一過程在神經發育過程中具有高度動態性，主要表現為在成千上萬個基因中能夠實現戲劇性的切換，從而就能產生特殊發育階段所需要的一套蛋白質產物。選擇性剪接的關鍵調節子就是Rbfox家族蛋白，其在神經元中非常豐富，此前研究人員將這種家族蛋白同多種神經發育障礙相聯繫，比如自閉症、精神分裂症和癲癇症等。

這項研究中，研究人員通過研究發現，Rbfox基因的缺失會誘發胚胎樣的剪接程序，更重要的是，研究者還發現軸突起始片段（AIS）的裝配會被明顯打斷，AIS是軸突近心端的亞細胞結構，其對於離子通道簇以及神經元引發動作電位非常重要；健康的神經元需要動作電位來與其它細胞進行交流，研究者指出，Rbfox基因能夠控制錨定蛋白G基因（Ankyrin-G gene）的剪接，從而編碼AIS中的互動中心蛋白質，同時，該基因小片段發生的剪接改變還能使其無法完成組裝AIS的正常功能，這或許是因為AIS中錨定蛋白G基因的干擾和異常積累所致。

研究者Zhang表示，我們都知道，Rbfox對於控制RNA剪接非常重要，但我們並不理解其為何會促成神經元的成熟，以及其會控制哪種特殊的細胞表型；如今我們發現了一種重要的表型，這就能幫助我們理解神經元興奮性是如何被控制的，神經元能通過「引燃」動作電位來溝通交流，如果該過程被干擾，神經元或許就無法合適地發揮自己的角色了。

動作電位也被稱之為神經脈衝，其是我們大腦向器官和肌肉所發送的電信息，比如，大腦中的神經能夠通過神經網路傳遞動作電位，促進機體的手臂肌肉收縮以便讓我們能夠拿起物品。此外本文研究中，研究人員還發現很多包含Rbfox的突觸、細胞支架及膜蛋白都能調節可變外顯子，Rbfox蛋白能被動態調節來影響神經元活性和損傷，而且其在成年人神經系統的損傷修復及神經元可塑性的調節過程中扮演著關鍵的角色。

在哺乳動物機體中，Rbfox蛋白主要是由三個單獨的基因來製造，這些基因彼此之間都是多餘的，由於這種多餘性的存在，因此目前研究人員仍然無法實現在體內對Rbfox蛋白進行研究，為了克服這一挑戰，研究人員與擅長基因工程技術、基因組分析的科學家們通力合作，最終闡明了Rbfox在控制神經元成熟過程中所扮演的角色。本文研究發現或能幫助研究人員在選擇性剪接的水平下理解啟動並傳播神經元動作電位的分子機制。

原始出處：

Martin Jacko, Sebastien M. Weyn-Vanhentenryck, John W. Smerdon, et al. Rbfox Splicing Factors Promote Neuronal Maturation and Axon Initial Segment Assembly. Neuron (2018) doi:10.1016/j.neuron.2018.01.020

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