病毒學國家重點實驗室陳明周課題組在病毒調控宿主細胞應激顆粒組裝方面取得重要進展

近日，武漢大學病毒學國家重點實驗室陳明周教授團隊在病毒調控宿主細胞應激顆粒形成研究方面取得新突破，揭示了小RNA病毒2A蛋白酶通過調控宿主應激顆粒形成逃逸宿主抗病毒反應的新機制。相關研究成果2月7日以「Picornavirus 2A protease regulates stress granule formation to facilitate viral translation」為題在線發表於病原微生物領域病毒學權威期刊PLoS Pathogens上。

應激顆粒（SG）是細胞質中大量蛋白和RNA聚集形成的、無包膜的結構。在細胞遇到環境脅迫時，細胞出現應激反應，關閉細胞內mRNA的翻譯，導致停止的翻譯起始複合物 (PICs) 在胞質內大量的積累，這些失速的PICs聚集並招募一些其他的細胞因子形成SGs，使其免受降解。當環境脅迫消除時，SGs去組裝，這些PICs又可以快速的參與翻譯。因此，SGs的組裝與去組裝是細胞內一種調控翻譯最為快速、可逆的方式。

通常情況下對病毒而言， SGs是一種宿主細胞產生的抗病毒的結構，但大部分病毒會抑制或改造SGs以便利病毒的複製。儘管關於小RNA病毒對SGs的調控機制的研究已進行了十幾年，但仍存在較大爭議。White等發現在脊髓灰質炎病毒（PV）感染細胞的過程中，在早期可誘導SGs形成，但在中、晚期抑制SGs的形成；其原因是病毒的3C蛋白酶切割了一個SGs形成的關鍵因子G3BP，導致SGs形成被抑制。但Piotrowska等發現PV感染誘導SGs形成，並且SGs持續穩定的存在於病毒感染的整個生命周期中。而關於小RNA病毒如何誘導SGs的形成，僅有Wu等認為2A蛋白酶可以誘導SG的形成，但並未研究具體機制。

在本研究中，研究者們以小RNA病毒屬成員——腸道病毒71型（EV71）為例，發現EV71的2A通過切割eIF4GI誘導了以TIA-1、TIAR和Sam68為代表的、持續存在於感染整個生命周期中的非經典SGs（aSGs）形成；並且，2A（而非之前所報道的3C）還具有抑制經典SGs （tSGs）形成的功能。aSGs同tSGs既有相似之處又存在顯著的差異。在2A蛋白酶失活重組病毒（EV71-2AC110S）感染的細胞中，aSGs消失，tSGs出現，證實了2A蛋白酶在病毒感染過程中調控SGs的功能。接著，還發現了EV71是通過dsRNAs激活的PKR-eIF2α通路誘導了tSGs的形成，並且在tSGs中非選擇性的禁錮了病毒和細胞的mRNAs以抑制病毒的翻譯，而在aSGs中只選擇性的禁錮了細胞的mRNAs以促進病毒的翻譯（圖1）。最後，研究者們還發現其他的小RNA病毒（如PV, CVA）的2A蛋白酶也具有誘導aSGs並抑制tSGs的功能。

該研究是首次發現小RNA病毒的2A蛋白酶具有誘導aSGs並抑制tSGs的功能，也是首次證實小RNA病毒通過激活PKR-eIF2α通路誘導tSGs的形成。研究全面的揭示了小RNA病毒通過2A蛋白酶調控SGs的分子機制和功能，為深入探討各類病毒與SGs的相互作用機制提供了理論支持。

圖1. Model of SGs regulation by EV71

本研究獲得基金委和科技部項目資助。陳明周教授課題組博士楊小丹為論文第一作者，陳明周教授為通訊作者。後續相關的2A蛋白酶抑制tSGs及aSGs選擇性招募宿主細胞mRNAs的機制仍在研究之中。

來源：病毒學國家重點實驗室

編輯：ipsvirus

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