17年病毒學重大研究進展

眨眼間，我們已經進行了2017年的總結，展開了新的一年，那在2017年，在病毒學領域發生了哪些重大研究進展呢，就讓小編我來和你按時間順序捋一捋吧。本小編剛剛上崗，有什麼重要進展沒有寫入以及不足之處，還請大家多多補充，多多指教。

一、饒子和院士團隊，《PNAS》報道發現一甲型肝炎病毒特異性中和抗體

中科院生物物理研究所、清華大學醫學院的饒子和院士、牛津大學的David.I.Stuart、Elizabeth E.Fry以及中科院生物物理研究所的Xiangxi Wang組成的團隊，在《PNAS》2017年1月10日報道，發現一個可以有效的阻斷受體附著和干擾病毒去膜的HAV特異性中和抗體和單克隆抗體——R10.

Title:Potentneutralization of hepatitis A virus reveals a receptor mimic mechanism and thereceptor recognition site

二、舒紅兵實驗室揭示抗RNA病毒天然免疫調控新機制

3月2日，國際著名期刊The Journal of Experimental Medicine發表了舒紅兵研究組在抗RNA病毒天然免疫調控領域的最新研究成果。《RIG-I和MDA5的蘇素化修飾調控機體抗RNA病毒天然免疫反應》。

在最新的這項研究中，舒紅兵研究組進一步發現蘇素連接酶TRIM38也能夠催化RNA病毒核酸受體RIG-I和MDA5發生蘇素化修飾，該修飾一方面調控了RIG-I和MDA5的蛋白穩定性，另一方面調控了病毒感染啟動階段RIG-I和MDA5的去磷酸化過程，從而活化RIG-I和MDA5並促進抗病毒信號通路的快速激活。而在病毒感染晚期，RIG-I和MDA5的蘇素化修飾會被去蘇素酶SENP2移除，導致它們通過蛋白酶體途徑發生降解，從而終止宿主細胞的抗病毒天然免疫反應，避免因為過度免疫反應造成機體的組織損傷和嚴重的炎症反應。該項研究成果表明機體抗RNA病毒和DNA病毒免疫調控機制具有相似的規律。

舒紅兵研究組近年來對抗病毒天然免疫中關鍵的接頭蛋白的蛋白翻譯後修飾包括蘇素化、泛素化和磷酸化等進行了廣泛深入的研究，這些研究揭示了蛋白翻譯後修飾在抗病毒天然免疫反應動態過程中的精細調節作用。為病毒感染引發的相關疾病以及自身免疫疾病等的防治提供了理論依據和潛在的分子靶標。

三、北大蔣爭凡教授Immunity文章揭示cGAS在DNA病毒感染中的重要功能

北京大學生命科學學院的蔣爭凡研究組發現炎性小體能負調控I型干擾素通路，首次揭示cGAS蛋白N端序列在識別細胞質DNA並活化天然免疫中發揮重要的生理功能，改變了人們對cGAS功能機制的理解。這一研究成果公布在3月14日的Immunity雜誌上。

在這篇文章中，研究人員發現炎性小體能負調控I型干擾素通路，即I型干擾素可以抑制炎症小體的激活。在細胞水平上，炎性小體的激活能特異性抑制DNA病毒引發的I型干擾素通路活化；在個體水平上，炎性小體通路缺陷的小鼠在DNA病毒刺激下有更多的細胞因子產生，因而對DNA病毒感染表現出更強的抵抗能力。

進一步的機制研究發現，炎性小體激活後活化的Caspase-1能夠招募並切割cGAS蛋白的第140和157位天冬氨酸，使cGAS功能受到極大的喪失，導致cGAMP合成減少，從而抑制DNA病毒感染誘導的cGAS-STING信號通路的活化。有意思的是，該研究還首次揭示cGAS蛋白N端序列在識別細胞質DNA並活化天然免疫中發揮重要的生理功能，改變了人們對cGAS功能機制的理解。

四、國際著名期刊Nature刊發清華大學程功課題最新成果，揭示寨卡病毒感染暴發機制

2017年5月17日，國際學術期刊《自然》（Nature）正式發表了題清華大學程功教授課題組研究成果「進化導致寨卡病毒在埃及伊蚊上感染力增強」的研究論文。該研究發現由於病毒位點發生突變，導致亞洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增強，這為解釋近年來寨卡病毒暴發流行提供了科學依據。

五、周溪團隊與秦成峰團隊在抗病毒免疫研究方面獲得重要突破

中科院武漢病毒所/武漢大學病毒學國家重點實驗室周溪團隊與軍事醫學科學院微生物流行病研究所病原微生物生物安全國家重點實驗室秦成峰團隊合作在Immunity雜誌上發表重磅論文，成功揭示了RNAi通路在哺乳動物中具有抗病毒免疫功能，確證了RNAi在哺乳動物中是一條抗病毒天然免疫通路；同時，也揭示了一種EV71病毒在逃逸RNAi天然免疫中的具體機制。該工作完善了對哺乳動物抗病毒免疫機制的認識，並為針對該通路的抗病毒藥物設計或免疫療法研究提供了新思路。

在這項研究中，科研人員利用導致嬰幼兒手足口病的人腸道病毒71型（EV71，引起嬰幼兒手足口病的主要病原體之一）為模型，經過精巧的實驗設計及大量反覆的實驗工作，發現EV71非結構蛋白3A具有抑制RNAi的功能，能夠通過與病毒dsRNA結合來阻止Dicer對其剪切，抑制vsiRNAs的產生。當3A的RNAi抑制活性被缺失，突變的EV71病毒能在細胞與小鼠中激發強烈的RNAi抗病毒反應，併產生大量vsiRNAs（下圖）。這些vsiRNA通過Dicer剪切病毒dsRNA所產生、裝配進RISC、並高效介導同源病毒RNA的降解，意味著這些vsiRNA具有抗病毒功能。隨後進一步的研究表明，在正常的人體細胞和小鼠中，RNAi抑制活性缺陷型EV71病毒的複製被極大的抑制；而通過敲除關鍵基因使宿主細胞缺失RNAi通路，則能顯著的拯救突變病毒的複製及致病性。同時，研究人員還證明RNAi在哺乳動物中所發揮的抗病毒作用不依賴於干擾素反應。

六、曹雪濤組cell雜誌發文揭示抗病毒免疫新機制

美國東部時間7月27日上線的《細胞》雜誌刊登了浙大醫學院免疫研究所，中國工程院院士曹雪濤研究團隊的論文《甲基轉移酶SETD2介導的STAT1甲基化促進了干擾素抗病毒效果》。這項工作篩選出一種蛋白分子，極大地增強了干擾素的抗病毒效應及機體對各類病毒的抵抗能力。該研究揭示了在促干擾素的抗病毒效應中甲基轉移酶SETD2分子的重要功能，完善了干擾素效應信號的調控網路，為新型抗病毒藥物的研發提供了潛在靶標，且提出了機體抗病毒免疫效應機制的新觀點。

人們目前治療慢性乙肝用I型干擾素，但效果不佳。通過高通量RNA干擾篩選，曹雪濤院士團隊發現：干擾素的「信號」能被甲基轉移酶SETD2分子直接放大，干擾素下游信號蛋白分子STAT1的甲基化能被該酶直接催化，使抗病毒反應有更多的細胞參與，促進抗病毒免疫。他們還發現特異性敲除小鼠肝細胞的SETD2基因，會降低干擾素抑制乙肝病毒體內複製的效應。

七、高福團隊在H4亞型禽流感病毒適應人的分子機制和跨種間傳播預警預測方面取得新的重要進展

8月1日，國際學術期刊Cell Reports在線發表中國科學院院士、中科院北京生命科學研究院副院長高福團隊在H4亞型禽流感病毒適應人的分子機制和跨種間傳播預警預測方面取得新的重要進展——Avian-to-Human Receptor-Binding Adaptation byInfluenza A Virus Hemagglutinin H4。闡明了H4亞型禽流感病毒適應人的分子機制，為H4亞型禽流感病毒的監測及預警預測提供了理論基礎。

H4亞型流感病毒在野禽及家禽中都有廣泛分布，在亞洲、歐洲及北美的許多國家和地區廣泛流行。近年來，不同基因型的H4亞型流感病毒在我國華中、華東和華南地區共同流行，H4亞型流感病毒之間的混合重排及H4亞型與其他亞型如H3亞型流感病毒的重排事件頻繁發生，導致家鴨中攜帶有複雜的H4亞型流感病毒。除了感染禽類，H4亞型流感病毒已經在海豹和豬等哺乳動物中分離到，特別是1999年在加拿大分離到的兩株豬源H4N6毒株在HA上存在Q226L和G228S突變，這些豬源H4N6流感病毒是否已經開始適應結合人源受體，是否已經有在人際傳播的風險，是一個亟待回答的科學問題。為了解決這一問題，研究人員（A/選取了兩個H4亞型流感病毒代表毒株——禽分離株（A/duck/Czech/1956，Avian-H4N6）和豬分離株swine/Ontario/01911_1/99，Swine-H4N6），對H4亞型血凝素蛋白HA的受體結合特性及受體結合特性轉變的分子機制進行了研究。通過病毒ELISA、表面等離子共振SPR組織免疫熒光染色等實驗，研究人員發現禽分離株可以特異結合禽受體而不結合人受體，而豬分離株則偏好結合人受體。

八、曹雪濤院士團隊提出抗病毒天然免疫表觀調控新機制

曹雪濤院士與中國醫學科學院基礎所博士後鄭青亮以及第二軍醫大學醫學免疫學國家重點實驗室教授侯晉聯合攻關，針對DEAD-box解旋酶（DDX）家族成員在RNA識別和代謝及其在調控抗病毒天然免疫應答中發揮的重要功能，通過篩選多種DDX家族成員在病毒感染巨噬細胞天然免疫應答中的作用，發現了DDX46能顯著抑制病毒感染誘導的干擾素表達。該研究成果發表在8月29日《Nat Immunol》雜誌上。

在眾多參與mRNA剪接調控的DDX家族成員中，研究人員通過siRNA篩選了七個DDX家族成員（DDX5，17，23，39，42，46，48），發現只有DDX46的敲低能夠大幅增加病毒感染後β-干擾素的產生。研究表明，DDX46能結合到抗病毒效應分子mRNA的CCGGUU保守基序上，當病毒感染時DDX46與m6A去甲基化酶ALKBH5結合增加，使得與DDX46結合的抗病毒效應分子mRNA發生去甲基化修飾而導致其核滯留，阻滯了這些抗病毒效應分子的蛋白表達從而降低干擾素產生，最終抑制了抗病毒天然免疫應答反應。本研究揭示了RNA解旋酶DDX46在細胞核內通過RNA修飾的新方式參與調控抗病毒天然免疫應答，提出了一種新的天然免疫與炎症調控機制，為病毒感染和炎症性疾病的防治提供了新的潛在靶標與思路。

九、中國科學家發現決定寨卡病毒神經毒力的關鍵位點

寨卡病毒於1947年從烏干達寨卡森林中的一隻猴子體內分離得到，並因此而得名。在發現之後的幾十年間，寨卡病毒的流行比較隱匿，引起的癥狀也比較溫和。然而，該病毒2007年在密克羅尼西亞及2013年在法國經歷了幾次爆發性感染，隨後於2015年便席捲了美洲並伴隨著小頭畸形嬰兒的出現。2016年WHO宣布寨卡疫情是「全球關注的突發公共衛生事件」。

寨卡病毒為什麼從一種比較溫和的病毒變成了能引起嚴重感染的病毒？來自中國科學院遺傳與發育生物學研究所的許執恆團隊和軍事醫學研究院秦成峰團隊近期發表在science雜誌上的文章解釋了這一機理。

十、清華大學程功研究組揭示吸血促進病毒感染蚊子的機制

近日，國際學術期刊Nature子刊Nature Communication刊登了清華大學醫學院程功研究組的論文。該研究揭示了蚊子的吸血天性有助於蟲媒病毒感染，通過血液消化產生的谷氨酸轉化成的Gama-氨基丁酸，激活Gama-氨基丁酸信號通路，來抑制蚊子的抗病毒固有免疫。該研究揭示了幫助多種蚊媒病毒感染蚊子的普遍機制，對限制這類病毒在自然界快速傳播的策略提供了新的思路。

蚊媒病毒，是嚴重人類疾病如出血熱、雙相熱、腦炎和腦膜炎等的病原體，每年引起成百上千的感染和大量死亡，例如寨卡病毒、登革熱病毒和西尼羅腦炎病毒。大部分蚊媒病毒屬於黃病毒科、披膜病毒科和布尼亞病毒科。因為蚊子是傳播這類病毒的主要載體，本文研究者推測這些病毒利用一些普遍的機制促進它們在蚊子的感染，但這些機制未被闡明。

研究者通過對六種烈性蚊傳病毒（登革病毒、乙型腦炎病毒、辛得比斯病毒、賽姆利基森林病毒、巴泰病毒和Tahyna病毒）及伊蚊進行RNA-Seq深度測序和功能學分析，發現蚊子消化血液蛋白後產生的谷氨酸，會被腸道細胞中的谷氨酸脫羧酶變成Gama-氨基丁酸，它能激活Gama-氨基丁酸信號通路，來抑制蚊子抗病毒固有免疫，達到幫助不同病毒感染蚊子的目的。

十一、武大病毒學國家重點實驗室龐代文教授團隊揭示流感病毒胞內轉運機制

近日，武漢大學病毒學國家重點實驗室龐代文教授團隊在國際學術期刊《ACS Nano》（IF=13.942）上在線發表研究論文，揭示了流感病毒侵染宿主細胞過程中病毒在細胞骨架中的轉運機制。

研究發現病毒內吞形成囊泡表面會結合肌球蛋白VI（MyoVI）和動力蛋白（Dynein），首先由肌球蛋白VI（MyoVI）驅動囊泡沿微絲轉運，到達微絲與微管的結點處時，兩種馬達蛋白的角色發生切換，動力蛋白（Dynein）隨即驅動著包裹病毒的囊泡沿微管的移動。該研究實時監測了單顆病毒在活細胞內的侵染過程，剖析了流感病毒從微絲到微管轉運的不同馬達蛋白「換位切換」分子機制。對控制流感病毒侵染提供了新見解，同時也加深人們對細胞內吞及轉運機制的理解。

十二、中國科學院武漢病毒研究所的專家通過13年不懈追蹤終尋獲SARS病毒源頭

2002年，SARS疫情在中國廣東首次被發現，逐漸擴散至東南亞乃至全球，引發了一場全球性的傳染病疫情。從2002年12月第一例有報告SARS病例到現在，整整15年過去了。SARS病毒的源頭，究竟在哪？近期，一項科研成果引發科學界的關註：中國科學院武漢病毒研究所的專家，在我國雲南發現了一處蝙蝠SARS冠狀病毒的天然基因庫，研究揭示了SARS病毒可能的重組起源。

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