抗精神病葯增效治療強迫症：這些要點務必了解

核心信息

若強迫症患者對SSRIs和/或CBT完全無應答，則可能需要更換治療手段；若產生部分應答，相比於更換治療手段，美國精神醫學學會（APA）指南更推薦增效治療。

基於現有證據，非典型抗精神病葯中，阿立哌唑與利培酮增效抗強迫的療效獲益最顯著，喹硫平獲益有限，奧氮平可能無獲益。

用於增效抗強迫時，抗精神病葯應使用中低劑量；高劑量增效治療下的療效不一定更優，而不良反應風險更高。

在聯用抗精神病葯治療強迫前，應保證SSRIs治療已達足療程（如8周），過早聯用抗精神病葯或許不能帶來獲益。

氯氮平誘發及惡化強迫癥狀的風險最高，其次為奧氮平，可能與此類藥物的5-HT2受體作用有關。

使用抗精神病葯增效治療強迫症的潛在風險很複雜，因為很多研究並沒有專門評估這一課題，其時長也不足以得出有效結論，因此務必慎重，充分權衡利弊。

病例

E先生，37歲，罹患強迫症（OCD）20年，共病廣泛性焦慮障礙（GAD）及高血壓。當前治療方案包括賴諾普利40mg/d，用於控制血壓；艾司西酞普蘭40mg/d，於12周前開始使用，以對抗強迫及焦慮癥狀。此外，患者還完成了含暴露反應預防（ERP）的認知行為治療（CBT）。

儘管艾司西酞普蘭及CBT在一定程度上改善了強迫癥狀，但患者仍存在強迫思維，如害怕污染；以及強迫行為，如反覆洗手，對其社會及職業功能造成了顯著影響。耶魯-布朗強迫癥狀量表（Y-BOCS）總分24。患者詢問醫生，是否有其他辦法可以帶來獲益。隨後，患者開始聯用利培酮0.5mg qn。經過8周的治療，Y-BOCS總分下降至21。

下一步應如何治療？

指南建議

強迫症的患病率為1%-2%，特徵為無法控制的反覆或重複出現的想法或行為。強迫症癥狀的嚴重度通常使用Y-BOCS評估，該量表得分範圍為0-40，分數越高提示癥狀越重。強迫症的一線治療為SSRIs及CBT。

國際主流指南推薦聯用抗精神病葯增效治療強迫。例如，2013年APA強迫症指南建議，針對SSRIs和/或CBT療效不佳的患者，可聯用抗精神病葯增效。然而，在使用這一手段之前，醫生須充分評估諸多疾病相關因素，包括患者的共病、家庭支持、耐受心理治療及藥物最高劑量的能力，而非作為常規操作。

若患者僅產生部分應答，相比於更換治療手段，APA更建議增效治療。對於SSRIs而言，增效治療手段包括抗精神病葯、含ERP的CBT；對於CBT而言，增效治療手段為SSRIs。聯用SSRIs及CBT的好處在於，患者停葯後的複發率較低。如果患者對ERP僅有部分應答，也可以根據患者個人情況給予增效治療。若患者完全無應答，更換治療手段可能是必需的，包括換用另一種SSRIs、另一種類的抗抑鬱葯、如氯米帕明或米氮平、一種抗精神病葯、CBT。

2006年NICE強迫症指南建議，若患者對治療無應答，可採用高強度CBT、在SSRIs或氯米帕明基礎上聯用抗精神病葯、氯米帕明聯用西酞普蘭等。然而，指南並未給出推薦順序，且未推薦具體的抗精神病葯，也未提及劑量及長期風險。由於年代相對久遠，該指南所參考的證據也相當有限。

以下列舉2013年之後，抗精神病葯增效抗強迫領域內的重要成果。

療效

2013年NICE證據更新

此次更新納入了一項2010年的Cochrane系統回顧，共11項RCTs，時長均小於6個月。結果顯示：

奧氮平：2項研究顯示，在抗抑鬱葯基礎上聯用奧氮平未帶來Y-BOCS減分的獲益；兩組無顯著臨床變化（Y-BOCS減分≤35%）的受試者比例無顯著差異；奧氮平組體重增加更顯著。

喹硫平：在改善強迫癥狀方面可帶來輕度獲益（Y-BOCS MD ?2.28; 95% CI ?4.05~-0.52），還可改善抑鬱及焦慮癥狀；喹硫平組無顯著臨床變化（定義同上）的受試者比例顯著低於安慰劑組（OR 0.27; 95% CI 0.09~0.87）。

利培酮：對於OCD癥狀改善≤25%的患者，利培酮可帶來一定獲益，還可改善抑鬱及焦慮癥狀，但Y-BOCS平均減分並不顯著優於安慰劑。

總體而言，喹硫平與利培酮可能帶來一定療效獲益，而奧氮平可能無獲益。

2014年Veale的meta分析

該研究共納入了14項隨機雙盲對照研究，受試者基線Y-BOCS總分≥16，既往使用SSRI和/或氯米帕明最高劑量治療8周療效不佳，研究中至少使用SSRI或氯米帕明治療4周，所聯用的抗精神病藥包括利培酮（4項）、喹硫平（5項）、奧氮平（2項）、阿立哌唑（2項）及帕利哌酮（1項）。

總體而言，抗精神病葯與安慰劑組的Y-BOCS減分差異為2.34，效應量d=0.40，Y-BOCS減分率約為10%。利培酮（平均減分差3.89，d=0.53）及阿立哌唑（減分差6.29，d=1.11）相比於安慰劑的優勢具有統計學意義。值得注意的是，一項研究所使用的利培酮劑量很低（0.5mg），但其效應量高於使用中等劑量的研究。喹硫平及奧氮平與安慰劑的差異無統計學意義。基線Y-BOCS總分較高者使用利培酮及喹硫平的改善幅度更大。

兩項研究對OCD癥狀進行了分類，包括核對、對稱/清點/計數/重複、污染/清潔、囤積等維度，但無顯著發現。兩項研究對共病抽動障礙的強迫症患者進行了評估，同樣無陽性發現。所有研究均未排除存在囤積特徵的患者，而伴有囤積特徵一般被視為預後不佳的因素。

2015年Dold的證據更新

2015年，Dold對2013年的一項meta分析進行了更新，新納入了2項RCTs。2013年的meta分析顯示，利培酮在增效抗強迫方面的表現優於奧氮平和喹硫平，應被視為一線治療；然而對證據進行更新後發現，阿立哌唑的效應量最高（d=?1.35），隨後是氟哌啶醇（d=?0.82）、利培酮（d=?0.59）、喹硫平（d=?0.50）、奧氮平（d=?0.49）及帕利哌酮（d=?0.21）。

這些研究中所使用的抗精神病藥劑量普遍不高，且劑量與治療應答並不相關，提示高劑量不一定更有效。作者指出，增效抗強迫時的抗精神病藥劑量與治療抑鬱時相當，低於治療精神分裂症時。

值得注意的是，亞組分析顯示，若患者既往使用SSRIs不足8周，聯用抗精神病葯似乎並不能帶來顯著獲益。這一結果提示，聯用抗精神病葯前應充分保證SSRIs的治療時間，不宜操之過急。

總體而言，阿立哌唑及利培酮增效抗強迫的療效相對明確，喹硫平收益有限，而奧氮平可能無顯著收益。還有一項研究顯示，長期使用喹硫平時，患者的強迫癥狀較前加重。

安全性

探討抗精神病葯增效抗強迫的研究中，研究者往往更關注其療效獲益，而經常忽略潛在風險。原因可能在於，人們對於抗精神病葯的長期副作用，包括過度鎮靜、體重增加、代謝綜合征、錐體外系反應等，似乎已經比較熟悉。

然而事實情況是，Veale所開展的meta分析中，所有抗精神病葯增效抗強迫研究的時長均不超過16周。作者提醒稱，儘管阿立哌唑與利培酮可帶來治療獲益，但長期使用時，其潛在軀體副作用必須加以權衡。這絕不是一句空話。

例如一項研究中，既往對SSRIs應答不佳的強迫症患者被隨機分入喹硫平+CBT、奧氮平+CBT或利培酮+CBT組。隨訪1年後，使用抗精神病葯者中有50%體重指數升高＞10%；作為對照，對SSRIs產生應答（未使用抗精神病葯）者的這一比例僅為15.2%。此外，使用抗精神病葯者的空腹血糖也更高。

Foa等探討了SSRIs聯合ERP或利培酮治療強迫症的長期（如6個月）轉歸。40名患者被隨機分入利培酮增效組，9人達到治療應答標準；這9人中，有8人選擇接受利培酮維持治療，其中有5人未能完成研究——2人因抑鬱加重脫落，2人因不良反應脫落，1人失訪。

精神分裂症患者常共病強迫症，其強迫症終生患病率顯著高於一般人群。大部分研究顯示，精神分裂症共病強迫症的患者治療依從性及預後更差。治療此類患者的一個難點在於，一些抗精神病葯可能誘發或加重強迫癥狀，尤其是氯氮平，且存在量效關係，考慮與其5-HT2受體效應有關。使用氯氮平的患者中，有20%-28%可新發強迫癥狀，10-18%面臨原有強迫癥狀的惡化。

相比於氯氮平，奧氮平誘發或加重強迫的風險較低；但也有數據顯示，使用奧氮平的患者中，有11%-20%可新發強迫癥狀。其他抗精神病葯的證據有限，不足以形成結論。

Fonseka建議，若抗精神病葯誘發或加重了強迫癥狀，可考慮換用另一種5HT-2受體結合力較低的抗精神病葯，或聯用一種SSRI，如氟伏沙明。

結語

基於現有證據，抗精神病葯增效治療OCD的獲益證據有限；並且，樣本類型存在差異、樣本量較小、缺乏長期隨訪等均對證據的解讀造成了限制。大部分證據支持，對於SSRIs治療應答不理想的患者，聯用ERP的優先順序高於抗精神病葯，但ERP自身也存在若干問題，如經濟及時間成本較高、可及性有限等，均對其臨床應用構成了限制。

相比而言，聯用抗精神病葯仍是相對方便易行的手段。然而，即便是療效明確的阿立哌唑及利培酮，權衡利弊也是必需的。

病例後續

回到文章開頭的病例：鑒於E先生已高劑量（40mg/d）、足療程（12周）使用艾司西酞普蘭，且完成了含ERP的CBT，仍僅有部分應答，因此聯用利培酮增效是合理的選擇。

治療一段時間後，應採用合適的手段對療效進行評估。經過8周的治療，E先生Y-BOCS總分下降3分，有改善但仍不明顯；此時可酌情提高劑量，但不應加至高劑量（如治療精神分裂症時的目標劑量），因為高劑量不一定更有效。若加量後療效仍有限，可考慮換用阿立哌唑增效。

文獻索引：Modesitt T, et al. Antipsychotics for obsessive-compulsive disorder: Weighing risks vs benefits. Current Psychiatry. 2018 February;17(2):47-51

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