指南共識 l 2015庫欣綜合征治療指南PART I-1.0 3.0-查房備忘2018.02
1.0 庫欣綜合征（CS）的治療目標
1.1 對於明顯庫欣綜合征（over CS）患者，我們推薦（recommend）將皮質醇水平或其對受體的作用恢復正常，以消除 CS 的癥狀和體征，同時治療與皮質醇增高有關的合併症。（1⊕⊕⊕）
1.2 如果CS未確診，我們建議（recommend）不要進行降低皮質醇水平或作用的治療。（1⊕）
1.3 當下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸僅有交界性生化異常（臨界生化異常）而沒有任何CS體征者，我們建議（suggest）不要進行旨在使皮質醇水平或作用恢復正常的治療。在這種情況下，使皮質醇正常化的治療的獲益是不成立的。（2⊕）
證據
CS是包括特定臨床特徵的病理性皮質醇增多症的病症。治療CS的目標是消除其病因，達到緩解，以消除相關徵象、癥狀和合併症，提高生活質量（QOL）。1952年，在有效治療之前，CS患者的中位生存期為4.6年。六十年後，儘管有合併症的治療方法可供選擇，但活動期CS患者的標準化死亡率仍然比一般人群高1.7至4.8倍。相反，當CS及其相關合併症得到成功治療時，標準化死亡率得到改善。(這一死亡率)與普通人群是否相似還是顯著增加仍然值得商榷。正如所料，持續性或複發性皮質醇過多的患者死亡率持續高於預期（危險比2.8-16）。
心血管疾病，靜脈血栓形成和感染是我們在CS中看到的死亡率過高的主要原因。研究表明與重度皮質醇增多症患者相比，皮質醇輕度至中度升高患者的感染風險較低，間接支持進行干預。總之，這些數據表明及時治療CS及其合併症對於降低死亡率是重要的。
恢復皮質醇正常分泌可以使（皮質醇增多導致的）肥胖、動脈高血壓、胰島素抵抗、糖耐量、血脂異常、骨礦物質密度（BMD）、兒童線性生長、認知、精神障礙和健康相關生活質量（HRQOL）等方面在臨床和生化上得以改善 。然而，（即使恢復正常的皮質醇分泌）這些併發症仍可持續存在於許多患者中，應該在CS緩解前後進行治療（見下文）。
儘管在兒科CS中沒有對照研究，但治療後生長和身體組成通常會改善。不少患兒終身高可以達到預期的遺傳身高範圍（根據父母身高的），儘管可能需要GH治療才能達到這一目標。
由於所有治療都有風險，因此臨床醫生在給予CS之前應確定CS的診斷。然而，在危及生命的情況下，使用最少的生物化學數據進行臨床診斷後，可能需要及時治療。同樣，輕度或周期性皮質醇增多症的後果尚不清楚，因此（本）治療指南並不能推廣到那些患者。然而，由於CS傾向於進展為嚴重的皮質醇增多症，因此輕度或周期性疾病的早期識別和治療（值低於參考範圍上限的1.5倍）可能會降低殘餘發病風險。不幸的是，很少有數據解決這個假設。如果臨床醫生對臨床診斷不確定（不管生化干擾的嚴重程度如何），隨著時間的推移（隔段時間）進一步檢測總是最好的方法。在評估腎上腺偶發瘤方面，亞臨床CS治療不在本臨床CS指南的範圍之內。
2.0 優化輔助管理
1.1 我們推薦（recommend）為患者及其家人/看護人員提供有關其疾病知識、治療方案以及緩解後預期等方面的教育。（實踐聲明，未分級）
2.2 我們推薦（recommend）所有患者接受皮質醇依賴性合併症（精神障礙、糖尿病、高血壓、低鉀血症、感染、血脂異常、骨質疏鬆和體質差）的監測和輔助治療。（實踐聲明，未分級）
2.3 我們推薦（recommend）包括有經驗的內分泌專家在內的多學科團隊，充分考慮患者的價值觀和偏好，並為其提供治療選擇的教育。（實踐聲明，未分級）
2.4 我們建議（suggest）評估CS患者靜脈血栓形成的危險因素。（2 ⊕⊕）
2.5 對於接受手術的 CS 患者，我們建議（suggest）圍手術期預防靜脈血栓栓塞。（2 ⊕⊕）
2.6 我們推薦（recommend）臨床醫生考慮為 CS 患者提供適齡接種的疫苗，尤其是感染風險增加的流感、帶狀皰疹和肺炎球菌疫苗。（實踐聲明，未分級）
證據
嚴重的高皮質醇血症會損害免疫力，並且易患由細菌、真菌和機會性病原體引起的嚴重全身感染和/或敗血症。 基於此，我們建議針對流感、帶狀皰疹和肺炎進行免疫接種。高皮質醇血症可影響凝血因子水平，在手術治癒後1年內仍可存在；靜脈血栓形成風險增加，特別是術後4周內。 診治CS患者的臨床醫生應該意識到這種風險增加，應該評估患者的血栓形成和出凝血情況，並可考慮抗凝治療。 臨床醫生應積極治療所有其他合併症，並尋求適當的諮詢（包括康復藥物）。 我們建議患者收到關於他們的疾病的書面信息。
3.0 一線治療選擇
3.1 對於庫欣病（CD）、異位和腎上腺（惡性腫瘤、腺瘤和雙側病變）病變所致的 CS，推薦首選原發病灶切除，除非無法手術或手術不能明顯降低糖皮質激素水平（圖 1）。（1⊕⊕⊕⊕）
圖1 CS治療途徑
Derived from Nieman LK, Biller BM, Finding, JW, et al. The diagnosis of Cushing"s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 1526–1540.
證據
原發性腫瘤（或腎上腺增生）的完整手術切除是CS的最佳治療方法，因為它能緩解皮質醇增多，同時可能使正常的HPA軸保持完整（雙側腎上腺疾病除外）。 CS的常見原因包括原發腎上腺異常和促腎上腺皮質激素瘤（CD）或異位ACTH分泌腫瘤（EAS）。 因此，鑒別診斷測試和腫瘤定位對於獲得成功的結果至關重要。
3.1a. 我們推薦有經驗的腎上腺外科醫生對所有良性單側病變進行單側切除。（1 ⊕⊕⊕）
證據
在有經驗的人手中，單側腎上腺切除術幾乎可以100％治癒成人或兒童皮質醇分泌腺瘤；經驗較少的外科醫生手術併發症發生率較高。一般通過腹腔鏡或腹膜後腹腔鏡進行腎上腺切除術，除非其他因素不適合此手術。腎上腺意外瘤和皮質醇調節異常（所謂的亞臨床CS）患者的腎上腺切除術（對強化治療合併症）的作用尚不清楚。然而，回顧性研究表明，存在代謝異常患者可能會受益。
腎上腺皮質癌ACC患者預後差，臨床醫生應該嘗試完全切除。在兒童中，完全切除的生存率約為80％，而不可切除的病灶預後非常差。外科醫生越來越多地進行經腹腔鏡腎上腺切除術，特別是對於小腫瘤，但這是有爭議的，因為不少建議開放手術來評估（病變）階段和實現整體切除。由於皮質醇增多與死亡率增加相關，可能需要藥物治療以達到恢復皮質醇正常分泌。
隨訪，最好成立腎上腺癌專門的多學科小組，可能包括負責細胞毒性化療、輔助放療或米托坦治療的人員。進一步的討論超出了本指南的範圍。
3.1b. 我們推薦對異位 ACTH分泌性腫瘤進行定位和切除，並視情況進行淋巴結清掃。（1 ⊕⊕⊕⊕）
證據
在沒有明顯轉移的情況下，切除異位ACTH分泌的腫瘤可以治癒76％的患者，這是觀察性研究所證實的。
3.1c.我們推薦經驗豐富的垂體外科醫生將經蝶竇選擇性腺瘤切除術（TSS）作為兒童和成人庫欣病（CD）的最佳治療方法（1 ⊕⊕⊕⊕）。
證據
許多中心已經用內鏡鼻內途徑取代了鼻內途徑，但是這兩種方法都是有效的。由有經驗的神經外科醫生進行手術時，手術成功率高。
通常是良性微腺瘤（ 6 mm）的患者應立即轉診至有經驗的中心，以安全可靠的方式進行下岩骨竇取樣，以區分垂體和非垂體（異位）病因。
雙側岩下竇取血不能可靠地識別腫瘤位於哪一側，因為以>1.4倍的梯度比例切點，其準確預測在成人僅為56-69%，而在兒童稍高為59-81% 。基於岩下竇取血的單側半垂體切除術在一項研究中僅治癒了50％的患者，結果並不顯著優於隨機切除。
我們推薦經蝶骨手術後 5-14 天內多次測量血鈉水平（監測）（1 ⊕⊕）。我們推薦在手術 1-2 周內評估遊離 T4和泌乳素水平，以明確是否有明顯的垂體功能減退。（1 ⊕⊕）我們推薦在成功實施 TSS 後 1-3 個月內進行垂體MRI檢查（實踐聲明，未分級）。
證據
與任何TSS一樣，潛在的併發症包括電解質紊亂、出血和腦膜炎。 5-10％的患者發生低鈉血症，通常在術後第5-10天之間。這種併發症在經期婦女經過廣泛的腺體探查後更為常見。尿崩症在手術後的頭幾天比較常見，但通常是短暫的。我們建議在手術後的前5-14天內多次測量血清鈉，以解決這兩種可能性，每日或依據患者的攝入和排除情況調整。向患者提供關於經蝶術後水平衡失調的教育是有幫助的，包括出現什麼樣的伴隨癥狀需要緊急就醫或處理。建議在這種情況下向患者提供有關如何能迅速聯繫內分泌醫生的信息，因為有些急診室（科）並不熟悉這種低鈉血症的原因。
由於T4的半衰期是5-7天，術後1周內遊離T4或總T4的減少可以發現明顯的甲狀腺功能減退症（與術前相比）。獲得性催乳素缺乏症是TSS後可能發生的垂體功能減退的標誌物。（垂體）激素降低可能繼發於皮質醇增多症，是一過性的，因此，我們建議重新評估替代療法的需求（見下文）。對於分泌ACTH的微腺瘤，術後永久性垂體機能減退比GH瘤術後更常見。這可能反映了更積極的手術傾向，但需要更進一步的解釋。
關於手術緩解患者術後影像學檢查的時機和需求的相關資料很少，但典型的臨床方案可能包括手術後1-3個月進行術後影像掃描，作為未來是否複發（影像）的新基線。
3.1d 我們推薦對雙側腎上腺病變行手術切除（1 ⊕⊕），並建議用藥物阻斷雙側腎上腺大結節增生（BMAH）的異常激素受體（異位受體阻斷）（2 ⊕⊕）。
雙側大結節腎上腺增生
這個領域的術語正在改變。在原發性BMAH中，這種疾病最終會影響到雙側腎上腺，儘管最初可能表現為不對稱的單側結節。
最近的報道顯示BMAH患者和BMAH家系中非BMAH成員（和某些腦膜瘤）（56）存在ARMC5基因遺傳突變。這些發現並不能提供新的治療提示。然而，這一結果提示應篩查家庭成員（1mg地米抑制），直到基因測試可用。
如果異常的受體被證實與皮質醇的釋放明顯耦合，那麼BMAH可以通過適當（相應受體）的拮抗劑治療，但對這些患者的治療建議大多在研究中，並未納入本指南的範圍。雙側腎上腺切除術，通常通過腹腔鏡入路，是手術治療的選擇。對於那些可能存在無功能腫瘤的老年患者，尤其是雙側都有單個結節的患者而言，一些人主張選擇性切除較大的腎上腺。
在兒童中，McCune-Albright綜合征可能以BMAH的形式出現，預後的變數大。這種疾病可以是侵襲性的和危及生命的，具有嚴重的臨床表現和高血壓，在這種情況下雙側腎上腺切除術是有指征的。另外，有藥物治療高皮質醇血症後自發緩解的報道。因此，在病情較輕情況下，臨床醫生可以考慮進行藥物治療。
原發性色素性結節性腎上腺疾病
在多數原發性色素性結節性腎上腺疾病的治療中，腹腔鏡雙側腎上腺切除術是明確的治療選擇。然而，在一些兒科患者中，單側腎上腺切除即可以引起顯著的臨床和生化改善，儘管研究報道隨後的複發需要切除另一側腺體。對於疑似原發性色素性結節性腎上腺疾病的患者，應定期檢查Carney複合征，特別是房性粘液瘤的特徵。如果臨床醫生檢測到Carney複合征，他們也應該檢測其家庭成員。
證據
雙側腎上腺切除術的優點是對皮質醇增多症的迅速而明確的控制；其缺點包括需要終身使用糖皮質激素和鹽皮質激素替代療法。
23項研究報告的739例行雙側腎上腺切除術（約70％腹腔鏡手術）的患者手術死亡率為18％，中位死亡率為3％。 CD患者手術死亡率
待續......
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