惡性胸膜間皮瘤的治療——美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南簡介

惡性MPM（MPM）是一種預後不良的侵襲性腫瘤。在美國，每年約有3,000人被診斷為MPM。無法行手術切除的MPM晚期患者的中位生存期約為12個月。由於MPM比較少見，迄今幾乎沒有關於MPM的大型隨機對照試驗，尤其是在手術治療方面的臨床研究更少。總的來說，只有少數MPM患者適合手術切除，大部分患者以化療為主。對於可進行手術切除的患者來說，手術是包含化療或/放療在內的多科學綜合療法的一部分。

2018年1月，美國臨床腫瘤學會在線發表了關於MPM治療的最新版指南（J Clin Oncol. 2018 Jan 18: doi:10.1200/JCO.2017.76.6394）。本指南旨在為MPM患者的治療提供指導性的建議。本文將簡單介紹新版指南關於MPM患者的管理，包括診斷、病理證實、手術及藥物治療等方面的闡述。

本指南主要回答5個重要的臨床問題：（1）確立診斷MPM的最佳方法是什麼？（2）在開始治療之前，需要進行哪些初步評估？（3）MPM患者的一線和二線系統治療方案是什麼？（4）手術治療對於MPM有什麼意義？（5）何時應用放療？

一、診斷

1．當患者因胸腔積液出現癥狀時，臨床醫生應作胸腔穿刺術，並行胸腔積液細胞學檢查，以便對可能的MPM進行初步評估。

2．對於計劃接受抗腫瘤治療的患者，強烈建議進行胸腔鏡活檢。這將：（1）增強臨床分期的準確性；（2）可進行組織學確診；（3）能夠更準確地確定MPM的病理亞型（上皮型、肉瘤樣型、混合型）；（4）活檢組織可用於其他研究（如分子分析）。

在進行胸腔鏡活組織檢查時，建議盡量減少切口的數量（2個或更少），理想情況下切口應放置在隨後明確切除的區域，以避免腫瘤植入胸壁。

3．對於計劃接受治療的可疑MPM患者，如果無法行胸腔鏡檢查，應該進行開放性胸膜活檢。建議儘可能小的切口（通常為6 cm或更小）。

4．對於不適於行胸腔鏡活檢或開放性胸膜活檢的患者，若無胸腔積液或曾行非診斷性胸腔穿刺術，醫生應對可接近的病灶進行細針穿刺活檢。

5．胸腔積液的細胞學評估可以作為MPM的初步篩查試驗，但不是一個足夠敏感的診斷試驗。當需要明確的組織學診斷時，可以通過胸腔鏡或CT引導下行活組織檢查以明確診斷。

6．免疫組織化學應作為組織學檢查的補充，應用預期MPM陽性的標記（例如，鈣網膜蛋白，角蛋白5/6和核WT1），以及預期MPM陰性的標記（例如CEA、EPCAM、緊密連接蛋白4、TTF-1等）。這些標記作為其他標記物的補充，用於特定情況下的鑒別診斷。

7．MPM應明確為上皮型、肉瘤樣型、混合型，因為這些亞型具有明顯不同的預後。

8．以手術、胸腔鏡或胸膜活檢獲得足夠合規組織之後，可進行MPM上皮與肉瘤樣成分的相對定量分析。

9．目前正在評估的基於非腫瘤組織的生物標誌物，均不具有足以預測結果或監測腫瘤反應的靈敏度或特異度，因此不推薦使用。

10．MPM腫瘤基因組測序目前還處在研究之中，可能在不久的將來會有應用前景，但目前不推薦將其用於臨床實際工作。

二、分期

1．對於MPM患者，推薦應用含靜脈造影劑對比的胸部和上腹部CT掃描作為初步分期的判斷依據。

2．通常PET/CT檢查可用於MPM患者的初步分期。對於不考慮進行手術切除的患者，可以省略此項檢查。

3．如果在胸部和上腹部CT或PET/CT上觀察到提示腹部轉移性疾病的異常，則應考慮進行專門的腹部（+/?盆腔）CT掃描，優選靜脈或口服造影劑對比。

4．MRI（最好有靜脈造影劑對比）可用於進一步評估腫瘤侵入膈肌、胸壁、縱隔和其他部位的情況。

5．對於正在考慮進行外科手術的患者，如果存在腫大的和/或PET/CT顯示高攝取的縱隔淋巴結，應考慮使用縱隔鏡和/或支氣管內超聲。

6．若在最初的PET/CT或胸部CT檢查中發現對側胸膜異常，可採用對側胸腔鏡以排除對側疾病。

7．對於在影像學上發現有可疑腹腔內疾病且無其他手術禁忌症的患者，強烈建議進行腹腔鏡檢查。

8．目前的AJCC/UICC分期仍然難以適用於T和N兩個部分的臨床分期，因此可能無法準確的預測預後。應該認識到，對於臨床分期為I/II期的患者，手術所見可能會導致分期升級。

9．評估MPM的最佳方法需要放射科醫生的參與。放射科醫生根據修改後的RECIST標準確定CT上MPM的測量部位。這一方法需要計算多達6個測量位點的總和，垂直於胸壁或縱隔測量至少1 cm的厚度,在三個CT層面上，每個層面不超過2個位置，且至少要有1 cm的軸向間隔。

10．通過CT掃描評估腫瘤體積可用於進一步判斷臨床分期，提供預後信息，但目前僅限於研究，因此不推薦。

11．建議根據RECIST標準行連續CT掃描確定腫瘤的反應分類。

三、化療

1．化療可改善MPM患者的生存和生活質量，因而推薦MPM患者應用化療。

2．對於有上皮組織和微小胸膜疾病變化的無癥狀非手術患者，可在開始化療前進行密切的觀察。

3．一般狀態較差的患者（PS評分為）可行單劑化療或姑息治療。PS評分3分或以上的患者應接受姑息治療。

4．對於MPM患者，目前推薦的一線化療方案是培美曲塞聯合鉑類製劑。同時也應該給患者提供參加臨床試驗的選擇。

5．在培美曲塞化療中加入貝伐單抗可以改善患者的生存率，因此可用於無貝伐單抗應用禁忌症的患者。隨機臨床試驗顯示貝伐單抗聯合應用順鉑/培美曲塞有益；貝伐單抗聯合應用卡鉑/培美曲塞的證據尚不足。

6．貝伐單抗不推薦用於PS評分為2，合併嚴重心血管病，合併難以控制的高血壓，年齡>75歲，存在出血或凝血風險，或有其他貝伐單抗禁忌症的患者。

7．對於可能無法耐受順鉑的患者，卡鉑可作為順鉑的替代品。

8．以培美曲塞為基礎的二線化療可用於培美曲塞一線化療控制時間持續6個月以上的MPM患者。

9．鑒於MPM患者的二線化療效果非常有限，建議參與相關的臨床試驗。

10．對於不能進行臨床試驗的患者，長春瑞濱可作為二線療法。

11．無癥狀的上皮型MPM患者和低疾病負荷的非手術患者，可以在開始進行全身系統治療前進行觀察試驗。

12．一線培美曲塞化療應進行至少四到六個周期。對於病情穩定或反應良好的患者，推薦在此時休息一次。,

13．沒有足夠的證據支持在MPM患者中使用培美曲塞維持治療，因此不推薦。

四、外科減瘤性手術

1．對於早期MPM患者，強烈建議進行徹底的減瘤性手術。

2．將最大減瘤性手術治療作為單一的治療方法一般是不夠的。應輔以其他抗腫瘤治療（化療和/或放療）。治療方案應由多學科醫生包含胸外科醫生，呼吸科醫生，放射科醫生共同制定。

3．對於患有跨膈膜疾病，多灶性胸壁侵襲，或組織學證實對側縱隔或鎖骨上淋巴結轉移的患者在接受新的治療之前，應考慮最大減瘤性手術。對側（N3）或鎖骨上（N3）轉移是MPM最大減瘤性手術的禁忌症。

4．組織學確診肉瘤樣型MPM的患者不應進行最大減瘤性手術。

5．對於組織學證實同側縱隔淋巴結受累的患者，應在綜合治療（新輔助化療或輔助化療）的情況下內進行最大減瘤性手術。這些患者最好應參加臨床試驗。

6．最大減瘤性手術包括胸膜外肺切除術或保肺手術（胸膜切除術/胸膜剝脫術，擴張的胸膜切除術/胸膜剝脫術)。當進行最大減瘤性手術時，保肺手術應是第一選擇。由於手術和長期風險的降低，高水平的醫學中心可向嚴格挑選後的患者提供胸膜外肺切除術。

7．最大減瘤性手術（無論是保肺或非保肺手術）只適用於符合特定的術前心肺功能標準，沒有證據提示肺外疾病，並能夠接受綜合治療（輔助或新輔助）的患者。

8．對於合併癥狀性胸腔積液，PS評分≥ 2，或無法行最大減瘤性手術的患者（取決於疾病嚴重程度或合併症），可行姑息治療如永久性導管置入或進行可行部分肺葉切除和/或胸膜固定術的胸腔鏡探查。在行胸腔鏡時，應在手術過程中進行活檢以證實病理診斷。若患者需要進一步評估，應獲得一些其他的資料（如分子和/或免疫學分析）。

9．對於患有癥狀性心包積液的患者，可進行經皮導管引流或心包開窗引流術。

10．由於減瘤性手術無法達到R0切除，強烈推薦使用化療和/或放療的綜合療法。

11．在綜合治療的情況下，可在術前或術後給予化療。

12．輔助放療可能與局部複發的風險降低有關，可應用於手術治療後的患者。由於治療複雜，建議應在經驗豐富的醫學中心進行。

13．在綜合治療的情況下，可在術前或術後行培美曲塞/鉑類化療4到6個周期。

14．胸腔內治療（化療或光動力療法）可在經驗豐富的醫學中心進行，最好是在臨床試驗的背景下。胸腔內治療在改善預後方面的作用尚不確定。

15．對於可行最大減瘤性手術的患者，由於存在腫瘤植入胸壁的風險，不推薦進行胸腔導管置入。

16．可向非手術患者行胸腔導管置入或胸膜固定術（通過胸腔導管或胸腔鏡手術）。如上文所述，這些操作應盡量減少切口數目及大小。應尋求多學科的參與，包括高水平醫學中心的外科會診，以優化對胸腔積液的管理，並考慮研究性腔內治療。

五、放療

1．一般不應行預防性照射，以防病灶複發。

2．建議對切除部分病灶且組織病理學陽性的患者行輔助放療。

3．放療可作為一種可緩解患者癥狀性疾病的有效的治療方式。

4．建議對MPM患者給予其他疾病的標準治療方案（8 Gy×1分，4 Gy×5分或3 Gy×10分）。

5．對於局部無癥狀複發的患者，可行放療。劑量分割取決於疾病的部位和程度，應由放射腫瘤醫生與患者協商後確定。

6．可以向接受非保肺減瘤性手術的患者提供半胸腔內輔助放療，最好在經驗豐富的治療中心進行。

7．可對接受非保肺減瘤性手術的患者行半胸腔新輔助放療。這種方案潛在的毒性尚不確定，應當在臨床試驗背景下，在經驗豐富的中心進行。

8．對於接受保肺減瘤性手術的患者，可行半胸腔輔助調強放療。這種方案潛在的毒性不確定，應在臨床試驗背景下，在經驗豐富的中心進行。

9．由於存在潛在的嚴重的肺部毒性，不推薦對保肺減瘤術後患者應用新輔助放療。

10．若行姑息性放療，電子、二維、三維和調強放療都是適合的，具體的技術選擇取決於治療目標和風險器官的位置。

11．對於輔助或新輔助單側胸腔放療，遵照風險器官指南，可提供三維或調強放療。質子療法可以考慮在經驗豐富的中心進行，最好是在臨床試驗的情況下。

12．建議將風險器官標準劑量測定指南用作輻射毒性的預測指標。

2018年2月11日 北京

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