抗癌火箭系統：改造的幹細胞

編譯：張小陽博士

我們在誘導免疫系統攻擊癌症方面取得巨大進展。例如，使用CAR-T技術是相當驚人的。CAR-T細胞是有針對地改造白血病患者自身的T細胞後的產物，從而誘導這些T細胞識別患者的腫瘤並將其摧毀。

但是，T細胞的改造是把雙刃劍。改變的免疫細胞可以完全破壞正常的免疫功能，引起不愉快的副作用，比如巨噬細胞激活綜合征、細胞因子風暴、甚至神經毒性，所有這些都可能危及生命。所以，一些瑞士研究人員決定將殺傷系統設計成非免疫細胞以避免所有這些副作用。

T細胞通過細胞－細胞接觸定位腫瘤細胞、產生免疫應答，這是T細胞作用機制的一個顯著特徵。T細胞的受體懸掛在細胞表面的細胞膜上，一些部分在膜外面，一些在細胞內部。當其外部受體接觸其他細胞表面特徵被激活後，其細胞內的部分開始發送信號，最終導致一系列基因的表達。這些基因包括殺死靶細胞所需的基因。

與T細胞不同，非免疫細胞不具有這種能力。特別是，非免疫細胞表面上的受體一般被可溶性分子激活，而不是被其他（癌）細胞表面的特徵激活。但是，如果非免疫細胞能夠獲得T細胞接觸定位能力，它們則也可以被設計為具有腫瘤靶向作用，而且還會避免相關的副作用。

所以，巴塞爾的生物工程師們將T細胞樣信號傳導到非免疫細胞中。他們選擇修改一種稱為「間充質幹細胞」的細胞，因為這些細胞已知具有抗腫瘤作用，並且已經被設計為抗癌藥物。為了使這些細胞能產生細胞接觸定位，研究人員從T細胞中導入完整的信號傳到系統。

該信號傳導系統包括識別腫瘤細胞表面的蛋白受體，以及確保蛋白質連接到正確細胞的相關分子。他們還從受體提取接收信號的蛋白質基因，將其插入特定蛋白質中，進而激活下游信號。最後，五種特定的靶基因被編輯到這些間充質幹細胞中，其中包含一種能夠激活抗癌藥物的酶的編碼。

當完成所有這些編輯工作，改造過的幹細胞將能夠在與癌細胞接觸時，而且只有當它們與癌細胞接觸時將抗癌藥物活化。 但是需要編輯的基因有很多條，而且科學家並不能保證每次編輯都能成功，這個方案可行嗎？ 令人驚訝的是，巴塞爾的科學家們成功了。

並且研究人員表示，該系統可以在其他類型的細胞中應用。改造過的細胞在殺死癌細胞的過程中會凋亡，一種被稱為「自殺式的行為」，所以這個特點能確保它們不會在腫瘤消失後遺留造成問題。而且，「自殺式的行為」是可控的，研究小組認為他們可以通過將抗藥性納入其設計來調控這個行為。

文獻：

Nature Chemical Biology, 2017. DOI: 10.1038/nchembio.2498 (About DOIs).

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