染色體不穩定性與癌症轉移相關性

以往的研究表明，染色體不穩定性（CIN）與癌症轉移有關，但是我們尚不明確它究竟是否為轉移發展的決定性因素，近期來自紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Samuel F. Bakhoum等人進行的一項研究發現了導致癌症轉移的關鍵機制，相關文章發表在Nature上，題為「Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response」。

起初，研究人員使用稱重基因組完整性指數（wGII）作為指標判斷CIN是否與轉移有關，轉移瘤的指數明顯高於原發腫瘤，又對原髮乳腺腫瘤及轉移瘤進行了核型分析，他們發現轉移瘤細胞有較多三倍體核型，且存在較多結構和數量上的染色體畸變。隨後他們將表達MCAK和KIF2B的細胞作為染色體穩定性較高的標誌（CIN-low），表達KIF2A或dnMCAK的則相反（CIN-high），在此基礎上進行無胸腺小鼠實驗，CIN-low的小鼠的許多轉移瘤發生上皮化甚至自發消退，而CIN-high的小鼠腫瘤累及諸多臟器，進展迅速並導致個體死亡。作者對分離的細胞進行處理觀察，得到與上述相符的結果。

接下來他們利用一些RNA測序手段確定了CIN的間質特徵，並用基因-基因皮爾遜相關分析結合測序結果，確定了兩個基因模塊，兩個模塊分別與增殖代謝通路及上皮間質轉化和炎症有關。炎症感應的現象使研究人員假設癌細胞基因組DNA進入了細胞質，引發了類似抗病毒的炎症反應。利用全染色體熒光原位雜交（FISH）他們證明了細胞質中的DNA是染色體大量錯誤分離引起的。細胞質中的DNA可以在STING依賴和TBK1獨立的方式下激發非典型NF-κB信號通路，繼而發生一系列慢性炎症反應，但是癌細胞可以通過抑制這種炎症反應來使其擴散至其他部位。

基於上述研究，作者認為恢復對炎症的正常反應可以為染色體穩定性提供可行的治療策略，腫瘤發生早期由非整倍體帶來的負面影響也得到了解釋；這些發現也提示我們CIN可能驅動以EMT和炎症為特徵的人類轉移灶的一部分。

Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response

DOI: 10.1038/nature25432

提取碼：athu

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