炎症性腸病診治新思路
炎症性腸病（IBD）是一類主要累及結直腸、迴腸的特發性慢性炎症性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。其發病機制尚未明確，可能與基因易感、腸黏膜組織免疫調節紊亂、腸黏膜屏障受損、腸道細菌改變、環境及精神因素等相關。慢性腹瀉、腹痛、便血、營養不良、體重下降系其常見臨床癥狀，但也有以腸梗阻、腹腔內膿腫和瘺管形成等併發症為首發表現就診者。除了胃腸道表現外，IBD尚可累及其他器官系統，如骨骼肌肉系統、皮膚、眼、肝膽胰、血液系統等。本文結合近年免疫學、分子生物學、影像學及相關治療手段的研究，以期闡述IBD診治的新思路。
01
診斷
UC與CD臨床癥狀相似，但也有各自特點，可特徵表現指向性不高，導致很多患者常於發病數年後才被確診，可能延誤疾病的治療。因此，結合多種檢查技術以提高IBD的早期診斷率成為現今關注的重點。
1.1生物標誌物
目前臨床上常用的相關血清學檢測指標有抗釀酒酵母抗體（ASCA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）、Ｃ反應蛋白（CRP）、血小板（PLT）、白蛋白等，但沒有一項指標可以確診IBD及鑒別UC抑或CD。相比於CD患者，UC患者的pANCA多位於細胞核周圍，而在其他疾病，甚至正常人群中也可有類似表現；CRP、PLT、白蛋白等可因急性炎症反應而有相應表現，但都缺乏特異性。
有學者發現IBD患者腸道中腸桿菌科、胃球菌科、脫硫弧菌屬豐富，柔嫩梭菌群、毛螺菌群、嗜黏蛋白阿克曼菌相對較少，而腸道菌群的結構改變常伴有相關代謝產物的變化，可通過檢測糞便標誌物加以闡述，如目前臨床上較多使用的兩個排泄物指標——鈣衛蛋白和乳鐵蛋白。
鈣衛蛋白在腸道出現急性炎症時可由外周遷移至炎症部位，且其濃度與腸黏膜中的嗜中性粒細胞浸潤成正比，室溫下可穩定儲存１周，能抵抗細菌的降解利於臨床檢測。結合鈣衛蛋白含量和內鏡下病情活動的評估情況，可較好反映IBD的活動度，而且已被瑞士IBD疾病活動管理指南納入。Roceth等通過回顧性觀察臨床緩解IBD患者的內鏡結果及糞便鈣衛蛋白的檢測值，發現將鈣衛蛋白值＜250μg/g用於評估CD患者黏膜癒合的敏感性和特異性分別為94％、62%。有報道鈣衛蛋白相對於CDAI評價CD的活動度是一種更好的選擇，疾病複發時鈣衛蛋白的改變可能要早於CDAI。
乳鐵蛋白是由活化的嗜中性粒細胞表達的鐵結合糖蛋白，與鈣衛蛋白一樣，具有較高的穩定性，可以用於判定IBD的活動度以及IBD與IBS的鑒別，但同樣不能將CD與UC區分開。此外，近幾年還發現S100A12、粒細胞彈力蛋白酶及M2-PK等與IBD關聯，但對IBD的敏感性和特異性都不盡如人意。目前，就IBD的診斷而言，影像學、內鏡及病理學檢查仍然非常必要。
1.2影像學檢查
IBD診斷可運用Ｘ線、超聲以及計算機斷層掃描造影（CTE）、磁共振小腸造影（MRE）等影像學檢查。CTE若見腸壁結構改變，如腸腔強化、增厚、分層，直小血管充血（「梳狀標誌」）、腸外表現則考慮為活動性CD。若腸腔強化及腸壁增厚同時出現則敏感性更高。對於腸腔炎性狹窄及纖維性狹窄，CTE亦有較好的分辨能力，有助於制定適宜治療方案及恰當的預後評估。MRE無電離輻射且能描述腸運動和彌散加權成像。腸壁增厚、黏膜強化、腸系膜充血水腫和腸系膜周圍淋巴結腫大都是IBD在MRE中的典型表現。35例超聲診斷UC和CD的前瞻性研究的診斷符合率分別為83.3％及91.3％，結合多普勒超聲判斷UC和CD活動性的準確率分別達100％及91.3％，因此，腸道超聲檢查值得重視。
1.3內鏡檢查
內鏡檢查常是IBD診斷過程中的關鍵步驟。UC患者內鏡下常表現為充血水腫、滲出、糜爛和潰瘍等。CD患者內鏡觀呈節段性、非對稱性的黏膜炎性表現，縱行潰瘍和鋪路石樣改變為其特徵。CD病變可累及全消化道，上消化道內鏡及小腸鏡也需視情況實行。超聲內鏡（EUS）和共聚焦激光顯微內鏡檢查（CLE）近年也因各自的優點而被用於輔助IBD的診斷。
Ellrichmann等研究發現全層腸壁厚度（TWT）的增加對於活動性IBD具有預測價值。運用EUS測量61例健康對照的腸壁總厚度、黏膜層、黏膜下層厚度，分別是1.71±0.02mm、0.82±0.03mm及0.87±0.03mm。82例IBD患者，其中45例UC、37例CD，結果提示處於IBD急性期患者的TWT為3.51±0.15mm，其中UC為3.26±0.12mm，CD是3.88±0.27mm，而緩解期IBD的TWT與健康對照組沒有顯著差異（TWTUC緩解＝1.64±0.04mm，TWTCD緩解＝1.76±0.02mm；Ｐ均＞0.05）。活動性UC EUS觀呈黏膜層明顯增厚，黏膜下層和固有層厚度正常。而活動性CD黏膜下層顯著增厚，黏膜層和固有層增厚不明顯。提示EUS可協助評估疾病活動度以及鑒別活動性UC與CD，但對IBD確診意義不大。
共聚焦顯微內鏡（CLE）可在觀察IBD患者消化道結構改變的同時對腸道功能特點進行評估，特別是對腸道屏障完整性的評價。通過CLE可發現IBD患者末端迴腸上皮細胞間的間隙數量明顯增多，導致熒光素從固有層的毛細血管經腸腔上皮屏障泄漏。通過CLE隨訪觀察熒光素泄漏和隱窩直徑評分，對判定IBD的病情複發、黏膜癒合等有一定參考價值。
02
治療
以氨基水楊酸、糖皮質激素、免疫抑製劑、生物製劑等為基礎的傳統IBD治療方案目前仍是主流，對於輕中度活動性IBD患者，首選氨基水楊酸製劑，常用的有美沙拉嗪、莎爾福、頗得斯安。新型美沙拉嗪緩釋膠囊（SPD476；Lialda/Mezavant）、Mesasal和Lpocol等可減少患者服藥次數、提高依從性，部分已通過FDA在國外上市，但由於價格高昂，未在國內大規模使用。對於使用氨基水楊酸治療效果不佳的IBD患者可應用糖皮質激素治療。嘌呤類藥物適用於激素無效或者激素依賴的患者，國內多首選硫唑嘌呤（AZA），歐美推薦的AZA劑量是1.5～2.5mg/kg·d，國內178例CD使用AZA的回顧性分析資料提示平均劑量在（1.24±0.16）mg／kg時即可維持小腸CD的黏膜癒合。甲氨蝶呤、他克莫司等其他免疫抑製劑常作為備選葯使用。有學者證明他克莫司可使大多數激素抵抗型及重度UC患者在短期內達到臨床緩解，且內鏡表現（Mayo評分）、臨床病情活動度（True-loveWitts評分）等皆有一定程度的好轉。但由於缺少足夠的臨床數據及安全評定，其療效及遠期併發症還有待觀察。中度CD患者建議激素聯用AZA或甲氨蝶呤（MTX）。回顧性分析35例難治性CD患者，29例使用過AZA/6-MP，其中23例AZA/6-MP不耐受，6例AZA/6-MP無效，對於上述患者使用MTX 12周後進行療效評估，28例患者出現臨床應答，其中臨床緩解18例（51.4％），臨床改善10例（28.6％），顯示MTX對難治性CD有一定療效。而對於不能耐受氨基水楊酸、激素、免疫抑製劑的患者，可考慮使用生物製劑。目前我國批准於臨床使用的有英夫利昔單克隆抗體（IFX），國外用於臨床的還有阿達木單抗（Adalimumab）、戈利木單抗（CNTO148）、維多珠單抗（Vedolizumab）、那他麗珠單抗（Natalizumab）等。IFX可用於對傳統藥物無效或不能耐受的患者，此外，它還被用於重度UC的拯救性治療以及促進CD患者瘺管癒合。阿達木單抗屬於人源性腫瘤壞死因子單克隆抗體，與IFX相比不存在種屬免疫原性的問題，FDA及歐盟已批准用於中重度UC患者。同時，最新臨床研究表明對於兒童CD患者而言，在黏膜癒合上阿達木單抗亦具有積極影響。維多珠單抗是一種新型單克隆抗體，可以選擇性作用於整合素α4β7，與抗TNF-α的療效相似，且嚴重不良反應低於安慰劑組，已於2014年獲FDA批准用於中度至重度活動性UC患者的維持治療。Etrolizumab、托法替尼等目前處於臨床試驗階段。
除傳統治療外，尚有微生態製劑、幹細胞移植、催眠療法等新興治療手段。近年，糞菌移植的臨床應用方興未艾，最初用於艱難梭菌腹瀉治療而被關注。糞菌移植對IBD患者有一定療效，但因為接受度較低，推行存在困難。Petrof等研發了一種名為「Re-POOPulate」的糞菌移植替代物，能夠提高患者的接受度，但仍存在諸如糞菌移植途徑（口服、鼻胃管、灌腸）、糞菌搭配的比例、使用療程等問題，需要進一步探索。
精神因素也是導致IBD發生髮展的一個重要原因，故有學者採用催眠療法輔助IBD患者的治療。Ｗalker報道一項以12個月為一個觀察周期，以終生患病率為觀察終點的研究，將伴有焦慮及情緒紊亂的IBD患者與社區普通人群作對比，發現前者的終身患病率為27.2％，而後者的終生患病率為12.3％，提示負面情緒可能增加IBD的發病率和（或）加重疾病。催眠療法可增加迷走神經的興奮性，動物實驗證明迷走神經興奮具有一定抗炎作用，因而催眠療法也可能具有同樣功效。Peter研究組於1984年開發的腸導向催眠療法（GHT）是一種特殊的醫學催眠方法，最初被用於腸道功能紊亂的患者。Keefer和Keshavarzian首次證實GHT用於IBD治療的可行性，其對IBD患者生活質量評分有明顯改善，且無相關併發症發生。Miller和Ｗhorwell隨訪15例對激素治療反應差的嚴重IBD患者，給予12個療程的GHT治療並完成隨訪（中位期5.4年），結果有2例患者對GHT治療無效而轉外科治療，4例完全緩解，8例轉為輕度活動期，1例處於中重度活動期，即12例（79.9％）生活質量評分得到改善。同時上述患者類固醇激素的使用量明顯減少，60％患者甚至完全停用。KeeferL等觀察54例緩解期UC患者使用GHT後維持1年以上臨床緩解的可行性和依從性，結果顯示這些患者疾病複發率為1.3次/年。治療52周後，患者皆達臨床緩解，78天時GHT組68％患者和對照組40％患者處於緩解期（Ｐ＝0.03），維持緩解1年的數據也有統計學意義（Ｐ＝0.04）。但在生活質量評分、藥物依從性、壓力感知或心理因素方面，各組數據並未隨時間推移而有統計學差異。由此可見，對於緩解期UC患者運用心理干預治療可以適當延長臨床緩解。但目前關於該方法的研究仍處於小範圍、小數據階段，尚未推薦用於IBD的常規治療。
幹細胞移植因可改善遺傳背景和（或）產生免疫調節作用而成為治療IBD的一個新聚焦。目前研究主要涉及造血幹細胞移植（HSCT）和間充質幹細胞（MSC）移植。幹細胞移植分自體和異體幹細胞移植。1993年首例報道使用HSCT治療合併非霍奇金氏淋巴瘤的CD患者獲得了較好療效。自體HSCT不能改變患者原有的異常幹細胞，當致病條件滿足時，疾病有複發甚至加重的可能。異體HSCT從機制上可使患者獲得完全免疫重塑，且無自體異常幹細胞導致疾病複發之虞，但異體來源細胞輸注後有可能因其免疫原性發生相應的免疫反應而產生新的問題。MSC廣泛分布於如骨髓、脂肪組織、牙髓、結締組織及臍帶等人體多種組織中，取材方便且具可選擇性。目前認為MSC主要通過細胞粘連及旁分泌可溶性因子的方式產生免疫調節（抑制）作用。已於體外實驗證明脂肪組織來源的MSC具有免疫抑制作用，在抑制外周血單核細胞增殖和IFN-γ產生的同時，增加了IL-10的分泌。Pérez-Merino等通過對比11隻IBD患犬治療前後的內鏡評分（CIBDEI）及組織評分（HS）觀察MSC移植效果，將治療後CIBDEI及HS評分下降75％定義為緩解。結果發現4/11的患犬獲得內鏡下緩解，其餘患犬CIBDEI評分亦明顯下降（44.8％ VS 73.7％）；而HS雖然皆未達到緩解標準，但較治療前平均下降約27.7％，整個過程未見相關不良反應。MSC移植對於人類IBD也有一定效果。Duijvestein等和Forbes等臨床試驗分別報道，CD患者靜脈注射MSC治療42天後，有2/7、7/15的患者獲得內鏡下改善。為了更好證明MSC治療CD的臨床有效性，目前正在進行一項多中心、安慰劑對照的臨床Ⅲ期試驗。MSC被植入後的轉歸、細胞的最佳模式（包括注射的數量、理想的細胞來源）以及MSC發揮治療作用機制等問題，仍是研究的難點。
03
展望
IBD從認識到被大家廣泛關注約有百年歷史，期間國內外學者對於診斷、治療和隨訪等問題付出了不少心血。目前，傳統治療方案很大程度緩解了IBD患者的癥狀，減少了疾病的複發及併發症的發生。但IBD病因複雜，病情久治不愈時，常會出現藥物依賴、藥物抵抗，甚至藥物無效等情況，其結果常使疾病治療更加困難。所以在加強對IBD病因研究的同時，研發出更敏感的診斷指標、制定規範化的診療流程，並探尋出針對傳統治療欠缺良好應答或無效的IBD患者的新治療手段也尤顯重要。糞菌移植、催眠療法、幹細胞移植等為未來研究提供了新思路，可能讓更多IBD患者受益。
來源：醫學新知雜誌.2017,27（4）
作者：胡騰騰 林軍
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