皮膚癌患者福音!《Nature》子刊發現癌症耐葯新機制!
乾貨 靠譜 實用
基底細胞
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基底細胞癌(BCC)是最為常見的皮膚癌類型,基於它有較大的破壞性,又稱侵襲性潰瘍。這是一種嚴重破壞容貌的癌症,但較少危及生命。最新的一項研究表明,BCC腫瘤細胞中存在著一種 不依賴於基因突變的藥物抵抗機制,使得許多的皮膚癌患者在診斷時即存在著耐藥性。這項研究成果有利於對BCC患者進行更有效的治療並為個人專項治療提供理論基礎。
斯坦福大學的研究人員發現BCC癌細胞內部骨架的變化與驅動細胞生長的信號傳導途徑間存在著一定聯繫,這一發現使得癌細胞在未發生基因突變的情況下也能避開藥物的作用。
研究人員通過進一步的研究,他們發現了BCC抗藥機制的控制因子,而這些因子有望成為BCC新療法的靶點。該研究成果以《Noncanonical hedgehog pathway activation through SRF–MKL1 promotes drug resistance in basal cell carcinomas》為題發表在2月5日的《Nature Medicine》上。
研究結果表明,BCC癌細胞能將蛋白質導入細胞核來提高分子級聯反應-Hedgehog途徑的活性,從而避開藥物治療。Hedgehog信號途徑可將信號從細胞外傳遞至細胞核,觸發細胞生長發育相關基因的表達。
該途徑對於人類發育至關重要,並在許多類型的癌症(胰腺癌,結腸癌,肺癌,乳腺癌和髓母細胞等)中都起作用。
Hedgehog是一種共價結合膽固醇的分泌性蛋白,兩個跨膜蛋白Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)介導Hedgehog信號向胞內傳遞。Hedgehog信號途徑的轉錄因子是GLI1,Ptc和Smo、GLI1的表達和信號傳遞存在負反饋調節。BCC普遍存在Ptc或Smo突變,打破了Hedgehog信號途徑的負反饋調節網路,導致GLI1異常激活,癌細胞快速大量生長,藥物的療效趕不上腫瘤細胞的生長速度,自然是「耐葯」了。
人腫瘤特徵的 BCC耐葯小鼠模型的產生
文章的第一作者Whitson博士發現Hedgehog通路的SRF轉錄因子和GLI11蛋白能在發生抗藥性的癌症中保持活性。同時SRF可由MKL1蛋白激活。MKL1蛋白與細胞骨架成分的合成有關,可保持細胞形狀並控制細胞剛性。由於SRF和MKL1皆於Hedgehog途徑的最後一步中存在,因此即在信號級聯的早期進行阻斷,它們也能刺激癌細胞的生長。
基因組分析確定SRF為BCC中Hedgehog途徑異常活化的輔因子
研究結果表明SRF和MKL1是BCC生長和hedgehog通路活性增強所必需的
研究人員發現耐葯癌細胞中的核MKL1蛋白水平明顯高於正常細胞,他們阻斷了MKL1合成,同時增加GLI1活性,最終顯著減緩實驗鼠BCC癌細胞的生長。此外,在實驗室中生長的人類原發性BCC細胞也對該操作作出了反應,突出了這種方法的治療潛力。
MKL1的藥理學抑制在小鼠和人BCC中產生治療應答
該研究成果表明這種方法可能有利於BCC患者的治療,同時能幫助研究人員制定更好的個性化治療方案。此外,研究人員還可以將核MKL1作為生物標誌物,用以辨別可能從MKL1或GLI1抑製劑治療中大幅獲益的患者。
參考資料:
1. Potential new treatment identified for drug-resistant skin cancer.
2.Noncanonical hedgehog pathway activation through SRF–MKL1 promotes drug resistance in basal cell carGLI1nomas.
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