《自然》幽門螺桿菌導致腸胃炎新機制被發現！

腸道微生物已經成為最熱門的研究領域和各大藥廠重點布局的方向之一。 不同的腸道微生物可以對人的整體健康產生或好或壞的作用，然而同樣具有致病潛力的「兼性病原體」 (pathobionts) 廣泛寄生在不同的人身上，為什麼只有少部分的人會遭受它們引發的慢性炎症的折磨呢？《自然》雜誌最新上線的研究向我們揭示了其中奧秘，我們第一時間採訪了本文的第一作者，趁熱來和大家分享！

厲害的腸道微生物

腸道微生物(microbiota)對人體健康的影響作為生物科研和醫療領域最熱門領域之一，已經被各大藥廠作為重點布局的方向之一。人們逐漸意識到，胃腸道中寄生的不同菌群，可能是導致一系列慢性炎症（包括細菌所寄生的局部的炎症性腸病（inflammatory bowel disease, IBD），甚至消化道以外的某些其它自身免疫疾病）的罪魁禍首。這一領域的全球市場在2015年約為1130萬美元，而隨後將成倍增長，可見了解腸道菌群的致病機理以及開發相應的調控方法將為非常多的慢性炎症並提供解決的策略。

圖一，美國腸道菌群相關市場預測 （來源：Grandview Research）

腸道微生物在學術圈已經「火」了很多年，在研究人員的努力下，越來越多種類的不同微生物被逐步研究，人們也找到了很多可能導致慢性炎症和自身免疫疾病的腸道微生物。有趣的是，這些潛在的致病微生物與傳統意義的「病原體」 （pathogen）頗為不同。在病原體的攻擊之下，宿主一旦城防失陷，都將遭受或重或輕的病理損害。導致慢性炎症的微生物則不然，它們廣泛存在於健康人體內，是健康人共生菌群的一部分，卻只在特定條件下和易感基因及環境相互作用，誘發疾病。這些具有「雙面性」的微生物被稱作「兼性病原體」 （pathobiont）。大家非常熟悉的兼性病原體莫過於幽門螺桿菌（helicobacter pylori）了：它可以誘發機體產生炎症反應，導致慢性胃炎，胃潰瘍，甚至胃癌。

只要被幽門螺桿菌感染就會換上胃炎嗎？其實是不會的。即使在美國，大概40%的人口都攜帶幽門螺桿菌。在發展中國家，攜帶人群甚至可能高達80%。然而只有不到十分之一的攜帶者，會在一生之中胃炎發作。也就是剩下90%的人即使被幽門螺桿菌寄生，機體卻可以和細菌「和平相處」，免疫系統也不會誘發炎症反應。同樣的細菌，為什麼在有的人身上不會引起炎症呢？

病菌感染健康的寄主導致機體產生特殊的調節T細胞（Treg）維持穩態

研究人員應用幽門螺桿菌的近親，主要寄生於小鼠大腸中的Helicobacter hepaticus(在此我們姑且稱之為肝腸螺桿菌) 作為模型，研究兼性病原體如何與健康宿主和平相處。他們發明了兩套新的實驗體系，用以追蹤不同宿主體內特異識別肝腸螺桿菌的免疫T細胞，發現同樣的細菌感染卻產生了截然不同的免疫反應：在健康的宿主的腸道里，這些被肝腸螺桿菌激活的免疫T細胞居然大多數變成了抑制炎症產生的調節T細胞（Treg）；而在患腸炎的宿主小鼠腸道中，同樣的免疫T細胞最終卻絕大多數變成了另一種功能相反、激活炎症反應的Th17！也就是說，面對同樣的寄生細菌，不同宿主卻可以產生功能完全不同的免疫細胞，對炎症的走向發揮截然相反的調控作用。

圖二，健康宿主（Il10+/-)體內產生大量調節T細胞（Treg）

健康宿主不產生慢性炎症，靠的是不是就是這類兼性病原菌誘導產生的具有特殊功能的調節性T細胞（Treg）呢？研究進一步發現，通過敲除對這些細胞重要的蛋白c-Maf而特異性去除這部分細胞的產生，即使機體的其它調節T細胞（Treg）總數沒有減少，這些小鼠的免疫系統穩態也被破壞。當c-Maf缺陷的小鼠不再能將識別兼性病原體的免疫T細胞「約束」為抑制炎症的調節性T細胞（Treg）時，那些T細胞則分化成為了促進炎症的Th17。用肝腸螺桿菌感染後5-6周，c-Maf缺陷小鼠腸道內大量積聚促進炎症的Th17細胞，並紛紛患上慢性腸炎。就此發現，這一類高表達c-Maf的調節T細胞（Treg）確實是防止攜帶兼性病原體的宿主患上慢性炎症的關鍵因素。

圖三，敲除表達c-Maf的調節T細胞（Treg），宿主患上胃腸炎

發現了關鍵因素，媽媽再也不用怕我得胃腸炎了？

看到這裡，讀者們是不是好奇，找到了防止機體發生炎症的「大將」，是不是可以通過調控這些調節T細胞（Treg）來治療炎症呢？文章最後也對此作出預測，基於此項發現，通過讓沒有潛在致病力的腸道微生物表達兼并病原體的抗原，從而激活這類調節T細胞（Treg）或許可以成為治療腸道炎症的解決方案。

然而作者也謹慎的表示，這項研究目前主要還是基於健康的宿主如何與以多種螺桿菌（Helicobacter species）為代表的兼性病原體共處而不產生慢性炎症提供了解釋，促進對腸道炎症的認識。在對這些生物學有更清楚的認識之前，冒然嘗試治療，或許是危險的。

原文：

c-MAF-dependent regulatory T cells mediate immunological tolerance to a gut pathobiont.Xu et al. Nature 2018

特別感謝原文作者徐墨對本文的指導和後續修改，確保信息準確又不乏生動

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