Alpelisib單葯治療實體瘤的驚人結果

導讀

PI3K-Akt-mTOR信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面都發揮著重要作用，其通路的主要三個節點PI3K、AKT和mTOR已成為腫瘤治療的關鍵靶點，靶向這些節點的不同類型的抑製劑正在研究開發中， Alpelisib（BYL719）便是其中一種PIK3CA選擇性抑製劑。

2月Journal of Clinical Oncology刊登了1篇Alpelisib單葯治療實體腫瘤的Ⅰa期研究結果，此前Alpelisib與其他藥物聯合治療實體瘤的臨床試驗均顯示出不錯的效果，但是Alpelisib單葯治療的人體試驗還是首次開展。

研究內容

研究在2010年10月開始，是一項多中心、開放標籤、劑量遞增研究，共納入134例成人患者。

篩選條件：經組織學證實、不可切除、晚期實體瘤；ECOG評分≤2；在篩選後的3個月內，出現末線治療後進展或者抗腫瘤治療已停止；患者至少有1個可測量或不可測量的病灶；空腹血糖

排除條件：糖尿病患者；妊娠糖尿病病史；類固醇誘導的糖尿病；在之前的的PI3K、AKT或mTOR抑製劑中不能獲益。

PIK3CA野生型患者共7例，其中ER-/ HER2-乳腺癌5例（劑量遞增階段1例，劑量擴大階段4例）。最常見的原發腫瘤部位有乳房（n = 36; 26.9％），結直腸（n = 35; 26.1％）和頭頸部（n = 19; 14.2％）。86例（64.1％）患者處於III期或IV期，所有患者均接受過抗腫瘤治療。

最大耐受劑量（MTD）為400mg Qd和150mg Bid。在MTD /Ⅱ期推薦劑量之後，打開擴張臂，以進一步評估藥物安全性和該劑量下的初步療效。

在劑量遞增階段（n=76），PIK3CA突變實體瘤患者接受30~450mg Qd或120~200mg Bid的Alpelisib治療。在劑量擴張階段，PIK3CA突變實體瘤患者（n=51）和PIK3CA野生、ER+/HER2—乳腺癌患者接受400mg Qd的Alpelisib治療。

治療直至疾病進展、出現不可耐受的毒性、患者退出研究或研究者決定終止。截至2015年2月5日，130例（97.0％）患者已停葯，78.4％患者是因為疾病進展。

研究結果

腫瘤總緩解率為6.0％（n = 8; 1例子宮內膜癌患者完全緩解，宮頸癌，乳腺癌，子宮內膜癌，結腸癌和直腸癌共7例患者部分緩解）。70例（52.2％）患者病情穩定，其中13例（9.7％）患者維持24周以上。

疾病控制率（疾病反應、疾病穩定）為58.2％。疾病控制率最高的是宮頸癌患者（100％，5/5）、其次是頭頸部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％; 23/14）。

在劑量遞增階段，共9例患者出現了劑量限制性毒性（DLT）。有9例患者的治療劑量達為450mg/d，其中4例出現了3級噁心或3級高血糖的DLT。有5例患者治療劑量為200mg Bid，其中4例出現高血糖的DLT。在小於400mg Qd的患者中未發現DLTs。

69例（51.5％）患者出現高血糖，其中32例（23.9％）患有3/4級毒性。共有57例患者（42.5％）發生與藥物相關的3/4級不良事件（AEs），其他最常見的是嘔吐（3.0％）和疲勞（3.0％）。

討論

總體來說，Alpelisib單葯治療顯示出廣泛的劑量窗，低於MTD就已經顯示出較好的效果。≥180mg Qd治療的患者均觀察到疾病穩定，≥270mg Qd均觀察到客觀反應。1例子宮內膜癌的患者在150mg Bid劑量治療下完全緩解。

本研究中整體臨床受益率（CBR）為15.7％。 PIK3CA突變型ER+/ HER2-乳腺癌患者的中位無進展生存期為5.5個月，CBR為17.4％。

在之前 Alpelisi與氟維司群聯合治療的Ⅲ期試驗中，Alpelisi劑量為300 mgQd（SOLAR-1; NCT02437318）。在本試驗中，劑量小於在小於400mg時未發現高血糖外的嚴重事件，但通過減少藥物劑量、添加二甲雙胍或胰島素均可以有效管理高血糖。

小結

Alpelisib治療晚期實體瘤患者的疾病控制率（DCR）為58.2％，在治療PIK3CA野生型、ER+/ HER2-乳腺癌患者和其他PIK3CA突變的晚期實體瘤患者表現出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

此前研究認為PI3K的活化途徑是多通路的，雖然嘗試過PI3K抑製劑單獨治療，但臨床效果非常有限，所以研究主要集中在聯合用藥。但是聯合用藥不可避免地會出現藥物毒性疊加，如何平衡藥物之間的效力和毒性也是一個難題。

Alpelisib單葯治Ⅰa期研究顯示出可喜的抗腫瘤活性，我們期待它進一步的研究結果，能夠為晚期實體瘤患者帶來更確切的結果。

參考文獻：

1. Juric D, Rodon J, Tabernero J, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase a–selective inhibition with alpelisib (byl719) in pik3ca-altered solid tumors: results from the first-in-human study [published online February 5, 2018]. J Clin Oncol. doi:10.1200/JCO.2017.72.7107.

2. LoRusso P M. Inhibition of the PI3K/AKT/mTOR pathway in solid tumors[J]. Journal of Clinical.2018.

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