用針灸治療哮喘，在中國並不陌生。30多年前，楊永清便師從河南中醫學院（現河南中醫藥大學）教授邵經明學習被譽為「針界奇蹟」的「三穴五針法」治療哮喘，並自此與之結緣。

2018年2月7日，現已為上海中醫藥大學教授的楊永清作為第一共同通訊作者在頂級學術期刊《科學》（Science）子刊《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）發表封面文章：Transgelin-2 as a therapeutic target for asthmatic pulmonary resistance（哮喘治療新靶標肌動蛋白結合蛋白2發現和生物學功能研究）。

《科學》（Science）子刊《科學-轉化醫學》官網截圖

結合楊永清多年的研究工作，這項最新的研究成果實際上是其在針灸治療哮喘效應物質基礎方面的重大突破。此番發現的Transgelin-2（TG-2）是楊永清團隊在多年研究工作後發現並完成驗證的第一個支氣管哮喘新靶標，這也被認為是中國針灸人為生命科學做出的第一個代表性貢獻。

作為當期《科學-轉化醫學》的封面文章，該期刊專家評論認為這是一篇令人振奮、引發深思的創新力作。主審編輯還專門為其做了題為「Tickling transgelin-2 for asthma relief」的評論，認為靶向TG-2受體的治療為解決哮喘當前困境開闢了一條新的路徑。

不過，外界很快發現，楊永清團隊的這篇最新成果隻字未提「針灸」，有評論甚至直指研究和「針灸」根本毫無關係。2月12日，楊永清在接受專訪時表示，「任何一項研究都不是孤立的，肯定不是一篇文章能把它解決的。我們從針灸出發，但單看這篇文章是看不出來的。」

至於隻字不提針灸，楊永清解釋，「因為這篇文章主要是做靶標發現和驗證，關注點不一樣，但實際上都是前面來的。」按照楊永清的「流程圖」，如果研究團隊針對哮喘新靶標最終研發出有效的藥物，那麼整個過程共有8個部分：針灸傳承、針灸療效、針灸效應、針灸機制、針灸物質基礎、靶標發現、靶標驗證、藥物研發。「最近這項新的成果出來以後，實際上是做完了7個過程。」

楊永清教授團隊

針灸傳承

針灸治療哮喘，引楊永清入這扇門的是中國著名針灸大師邵經明。

邵經明是新中國針灸事業發展的奠基人之一、首批中醫碩士研究生導師、國務院特殊津貼獲得者，其研創的「三針五穴法」治療哮喘被稱為「針界奇蹟」。運用針刺大椎、風門、肺俞等穴位，能顯著改善哮喘患者呼吸功能。

楊永清回憶，真正發現靶標的時間不長，但歷史要追溯到30年以前。

1985年，21歲的楊永清考取河南中醫學院，在邵經明指導下攻讀碩士研究生學位。「我們做針灸研究的有一個針灸傳承，要歷史傳承老先生的經驗。邵老先生是專門做針灸治療哮喘的，他說這個方法很有效，我作為一個年輕人能不能傳承下去當時不知道，我需要到臨床上去做。」

碩士期間，楊永清在一家縣級醫院用導師的「三穴五針法」治療哮喘，同時做碩士論文。「臨床上的結果證明，療效確實是好的。」

此後，楊永清來到上海中醫學院（現上海中醫藥大學）攻讀博士，師從陳漢平。「當時陳漢平老師很鼓勵我繼續把碩士論文做下去，他說應該科學地研究這個療效，提到哮喘應該是跟免疫相關的。」

自此，如何科學證明針灸治療哮喘有效便成為了楊永清的一道長期課題。

MT-2「出場過程」被刪

在楊永清全部的「流程圖」中，這次新靶標出現的轉折點在於針灸效應物質研究這一步。

在楊永清此前的論文中，針灸效應物質基礎研究的定義為：將針灸效應作為一種生命活動現象，研究這一生命活動過程從基因表達、蛋白質功能表現到蛋白質相互作用的信息反應序列及其規律的科學。

在上述概念之下，楊永清團隊從基因、蛋白質入手，研究針灸治療哮喘效應的響應基因和應答蛋白。「針灸它不是憑空來的，針灸是通過神經系統、內分泌，然後通過免疫調節，最終形成了一個效應，具有多環節和多靶向特徵。」楊永清表示，「在這個形成效應的過程當中，我們關注一點：它在呼吸系統中到底調節了哪些基因和蛋白？」

金屬硫蛋白-2（MT-2）最終吸引了楊永清團隊。「最終我們找到了一個針灸特定的應答蛋白，但不是唯一的，我們把它作為一個例子先去試著做一下。」據楊永清介紹，其團隊做出來的針灸調節蛋白多達五十多個。

不過，在最新成果的論文中，MT-2的「出場」並沒有牽扯到楊永清團隊過去的工作。在引言介紹部分的最後一段如此提及：MT-2是金屬硫蛋白家族中的一員，在哺乳動物的呼吸道上皮細胞和平滑肌細胞中表達。儘管MT-2對於內毒素血症引起的肺部氧化應激有著保護作用，但在哮喘中並沒有對其進行過研究。

而在楊永清的解釋里，他認為，「療效、效應、機制等，每一部分我們都有文章發表，而這篇文章主要是做靶標發現和靶標驗證。」

不提「針灸」的論文

對肺部氧化應激具有保護作用的MT-2對哮喘來說意味著什麼？

研究團隊首先用卵清蛋白（OVA）誘導建立哮喘大鼠模型，分析哮喘大鼠的肺部組織並和對照組比較。結果發現，哮喘大鼠肺部組織中MT-2蛋白量要低50%以上。這一結果表明，抑制MT-2表達可能會導致哮喘。

研究人員隨後發現，MT基因敲除小鼠（MT-KO）更易患上哮喘，相比於野生型卵清蛋白誘導哮喘小鼠，MT基因敲除小鼠肺部氣流阻塞發病率要翻倍。研究人員也進一步發現，給哮喘小鼠靜脈注射重組MT-2蛋白，的確能緩解哮喘癥狀。

另外，在細胞層面上，研究人員們發現，MT-2蛋白能作用於呼吸道平滑肌細胞（ASMCs），讓呼吸道變得通暢。

確定MT-2之後的疑問是，呼吸道平滑肌細胞是如何識別MT-2蛋白？研究人員假設：細胞上存在著MT-2蛋白的受體。隨後的共聚焦顯微鏡觀察證實了這一點：MT-2蛋白和呼吸道平滑肌細胞的結合模式提示，MT-2被單受體所識別。

通過對蛋白互作結果的質譜分析，科研團隊發現了TG-2蛋白序列。研究人員們進一步抑制了TG-2蛋白的表達，然後觀察到：呼吸道平滑肌細胞上MT-2蛋白的結合力顯著下降。

研究表明，MT-2蛋白能與呼吸道平滑肌細胞表面的TG-2蛋白相結合。團隊後續研究繼續證明，MT-2對於哮喘的緩解，離不開TG-2蛋白的參與。

既然靶標找到了，研究認為開始嘗試能否繞過MT-2直接激活TG-2來治療哮喘？研究人員在6000多個候選化合物中篩選潛在能激活TG-2的分子，並找到了21個「潛力股」。其中，舒張呼吸道平滑肌作用的先導化合物TSG-12的分子與TG-2結合能力最強。

進一步實驗表明，TSG-12的確能起到緩解哮喘癥狀的作用，且緩解能力和劑量呈現正相關。相反，在TG-2被敲除的小鼠中，TSG-12則沒有顯示出對哮喘的顯著改善效果。

正如楊永清所言，「我們從針灸出發，但單看這篇文章是看不出來的。」實際上，這篇論文和其他藥物靶標論文看起來相似，都是從動物實驗入手。甚至，即使沒有楊永清所述的前期工作，單從用卵清蛋白（OVA）誘導建立哮喘大鼠模型開始，論文也並不突兀。

但背後的「隱情」則是：其他的尋找靶標工作離臨床療效很遠，而楊永清團隊則是從針灸臨床療效逆推過來。

隨著這篇隻字未提「針灸」二字的最新成果發表，楊永清表示，「就是做完了整項研究的前7個過程。」

哮喘藥物的新選擇

楊永清稱其團隊的最後一步是哮喘藥物研發。

論文開頭即提到，哮喘作為一種常見的慢性呼吸道疾病，全球有超過3億人受其困擾。美國疾病控制中心數據顯示，即使在藥物治療發達的美國，哮喘也影響到了4000多萬人，這一數字超過了美國總人口的10%。

同時，哮喘是現代臨床的一個巨大挑戰和家庭的主要經濟負擔之一。哮喘在美國每年帶來超過200萬次的急診和50萬次住院。2007年，美國花在哮喘方面的總費用是逾560億美元。而從2001年到2015年，哮喘群體生命延長了28%。

楊永清介紹，現在治療哮喘一線的藥物是兩類，一類是β2受體激動劑，另一類就是糖皮質激素。

但上述兩類藥物都存在缺點。「β2受體激動劑有嚴重的副作用，它會導致哮喘疾病程度加劇，哮喘的住院率、死亡率都會增加。還有一個問題，患者長期使用β2受體激動劑會耐受，就沒有作用了。」

糖皮質激素除本身是激素讓人「生畏」之外，臨床上發現會增加呼吸道感染的風險，例如口咽部感染白色念珠菌等。

然而，即使有諸多副作用，這些藥物仍在被批准使用。近幾年，β2受體激動劑和糖皮質激素聯合使用被認為可以減小副作用、不影響效果。「如果把這些葯給禁掉，哮喘病人會面臨一個很大的問題，就是無葯可用。」楊永清表示。

此番楊永清團隊耗時5年驗證完畢的這一新的哮喘藥物靶標，或許會在將來終結上述的兩難問題。至少，它可以為哮喘病人提供一種新的藥物選擇。

據楊永清透露，「把現在這個TSG-12變成一個臨床候選新葯，我們大概還需要兩三年時間，這期間要不斷優化目前這個先導小分子的結構。再接下去就是臨床新葯，但那個過程需要多久目前不好判斷。」

主流醫學

楊永清的「野心」不僅僅在於從針灸途徑入手找尋靶標研發新葯。

「對待中醫，要去其糟粕取其精華，把它有效部分取出來，對生命科學、醫學科學做出貢獻，反過來這也會促進針灸發展。」楊永清認為，這樣一個互相促進的過程最終會使得針灸學進入「主流醫學」，而不只是醫學中的一味「補充劑」。

就從針灸效應物質來發現靶標這一點來說，楊永清認為優勢明顯。「西醫的靶標發現往往從動物實驗出發，它的失敗率很高。我們是從針灸臨床有效出發，找到一個可能的靶標，最後再來驗證這個靶標，這就是針灸臨床有效性帶來的最大優勢。」

楊永清認為，其團隊的這項研究會為針灸學帶來新的契機。

值得一提的是，楊永清坦言，純粹的針灸團隊是很難做出類似的工作成果的。「這個真不是做藥物的和做針灸的都能單獨完成的，研究藥物的他沒有針灸臨床，做針灸的人往往想不到藥物這個事。」

也正是如此，楊永清早在十幾年前便開始和其他團隊合作。2003年4月1日中國科學院上海藥物研究所藥物發現與設計中心和上海市針灸經絡研究所正式組建 「針灸中藥效應研究聯合實驗室」。

談到合作由來，楊永清表示彼時還不是中國科學院院士、中科院上海藥物研究所所長的蔣華良當時和其想法一致，都是朝著「靶標發現」這個目標去的。蔣華良認為，從具有顯著臨床治療效應的針灸方法出發研究疾病治療新靶標，可以最大限度避免靶標發現的臨床失敗風險，解決目前靶標發現與功能驗證中缺乏臨床介入的問題。

10年之後，此番最新成果中的另一位通訊作者美國羅格斯大學新澤西醫學院的Luis Ulloa教授也開啟和楊永清的合作。「後來我們成立一個針灸靶標發現聯合實驗室，當時就盯著這個靶標來的。」楊永清提到。

來源：澎湃新聞

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