好事成雙迎新春！浙大胡海嵐教授課題組同期連發兩篇Nature

葯明康德/報道

春節將至，中國科學家們並沒有放緩探索未知的步伐。在今日出版的最新一期《自然》雜誌上，浙江大學胡海嵐教授課題組「背靠背」連發兩篇論文，為我們帶來了一場豐盛的學術年夜飯。

▲胡海嵐教授的課題組成員（圖片來源：胡海嵐教授實驗室官網）

胡海嵐教授課題組研究的是情感與社會行為的神經基礎和可塑性機制。在日常生活中，二元的對立選擇決定了我們的人生軌跡——面對同一情景，我們感受到的是快樂還是悲傷？選擇前進還是退縮？這些問題的答案因人而異，背後有著極為複雜的神經學調控機制。科學家們發現，一旦這些神經元出現異常，就可能會引起一系列精神疾病。譬如當抑制「尋求獎賞反應「的外側韁核（lateral habenula，LHb）變得過度活躍，就會帶來抑鬱症等問題。

▲《自然》今日「背靠背」刊發了兩篇來自胡海嵐教授課題組的論文（圖片來源：《自然》官網）

在今日的兩篇論文中，胡海嵐教授課題組闡明了LHb過度活躍背後的機制，並解釋了抗抑鬱葯氯胺酮（Ketamine）能如何對此進行調控。

抗抑鬱葯如何起效？

在第一篇論文中，楊艷博士與同事們利用小鼠的抑鬱模型，尋找LHb神經元的異常。在活體外實驗中，研究人員們發現比起對照組的小鼠，抑鬱小鼠的LHb神經元更可能出現爆髮式放電（burst firing），與其相關的去極化是LHb神經元過度活躍的一個很好解釋。

▲去極化、復極化、以及超極化（By OpenStax [CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）

在通常情況下，動作電位在去極化之後，會出現復極化和超極化。在超極化中，細胞膜兩側的電位差甚至要高於靜息電位，與神經元的抑制有關。而楊艷博士等研究人員發現，在抑鬱小鼠中，處於超極化的LHb神經元出現爆髮式放電的可能性反而有所提高。換句話說，抑鬱小鼠這些神經元的自我抑制能力也有所削減。綜合來看，這些LHb神經元的「自high」特性，也許是其過度活躍的原因。

為了驗證這一個想法，研究人員們進行了體內實驗。利用光遺傳學工具，他們使LHb神經元能夠在誘導下出現超極化。以此，他們期望看到更為頻繁的爆髮式放電，以及潛在對小鼠行為的影響。實驗結果正如所預料一般，這些小鼠在誘導下，果然表現出更多和抑鬱有關的行為。

▲光遺傳學誘導下，小鼠展現出了更多的抑鬱癥狀（f-h）；這些癥狀可以通過氯胺酮的局部輸注得到緩解（i-k）（圖片來源：《自然》）

後續的研究表明，LHb神經元的爆髮式放電離不開NMDAR與T-VSCC兩類蛋白，而常用的抗抑鬱葯氯胺酮（Ketamine）正是一款NMDAR抑製劑。這是氯胺酮起效的潛在機理之一嗎？研究人員們在抑鬱小鼠的LHb區域進行了氯胺酮的局部輸注，而結果令他們感到驚喜——這些小鼠的抑鬱癥狀有了顯著改善。這也表明，氯胺酮可能是通過抑制LHb神經元的爆髮式放電，起到抗抑鬱的效果。這是闡明氯胺酮作用機理的一大進步。

小鼠為何抑鬱？

為什麼抑鬱小鼠的LHb神經元更容易出現爆髮式放電呢？在第二篇論文里，崔一卉博士與同事們回答了這個問題。他們在LHb中進行了大規模的分析，尋找表達量出現明顯差異的蛋白質。結果表明，與對照組相比，一種叫做Kir4.1的蛋白表達量在抑鬱小鼠中有所上升。

▲在兩種抑鬱小鼠模型里，Kir4.1的表達量均有上升（圖片來源：《自然》）

Kir4.1蛋白是鉀離子通道的組成部分，多在星形膠質細胞中表達。此類細胞能結合神經元，影響它們的活性。研究人員們發現，通過在LHb區的星形膠質細胞中過量表達Kir4.1，他們可以讓神經元的爆髮式放電變得更為頻繁，小鼠也會出現抑鬱相關癥狀。相反，如果抑制Kir4.1的表達，爆髮式放電的頻率就會下降，小鼠的抑鬱行為也會減少。這些結果有力地表明，Kir4.1蛋白對於抑鬱有著關鍵作用。

這背後又有著怎樣的機理呢？研究人員們進一步發現，星形膠質細胞的鉀離子通道有望通過清除細胞外的鉀離子，方便LHb神經元細胞內的鉀離子進行跨膜擴散，促進超極化的發生。這一假設也得到了實驗結果的支持。

▲Kir4.1的潛在作用機理（圖片來源：《自然》）

▲這兩篇論文的圖示（圖片來源：《自然》）

綜合來看，這兩篇論文在闡明抑鬱癥狀的神經機制以及氯胺酮的作用機理上，做出了重要的觀察與貢獻，並有潛力在臨床上帶來重要應用。《自然》雜誌對這些發現有著高度評價。據世界衛生組織估計，全球有超過3億人飽受抑鬱的影響，平均每25人中，就有一名抑鬱患者。在專題評論文章里，《自然》雜誌提到，通過針對星形膠質細胞和/或T-VSCC，我們有望迎來全新的抗抑鬱藥物，造福人類。

▲《自然》雜誌同期對這兩篇論文有專文評述（圖片來源：《自然》）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！