浙大團隊在同期《自然》雜誌刊發兩文：抑鬱症研究獲重大突破

浙江大學醫學院和求是高等研究院胡海嵐團隊在抑鬱症研究方面取得重大突破。

2月15日，著名期刊《自然》雜誌同期刊發該團隊的兩篇研究長文 本文圖均為 受訪者供圖

2月15日，著名期刊《自然》雜誌同期刊發該團隊的兩篇研究長文（Research Article）。文章揭示了快速抗抑鬱分子的作用機制，推進了人類關於抑鬱症發病機理的認知，並為研發新型抗抑鬱藥物提供了多個嶄新的分子靶點。

「據了解，國際上很多知名的研究團隊都在研究『抗抑鬱領域的新貴』氯胺酮的抗病機理。經過近4年的研究，胡海嵐團隊終於攻破了這個難題。」浙大醫學院常務副院長李曉明表示，「基礎科學的研究是為了推動臨床醫學的進步。此次開拓性的研究成果為尋找新型抗抑鬱藥物起到了極大的推動作用，其轉化效應以及臨床運用前景不可估量。」

團隊成員從左至右為：桑康寧博士、楊艷博士、胡海嵐教授、董一言、崔一卉博士和倪哲一

破解神秘的快速抗抑鬱分子

抑鬱症已成為影響人類生活最嚴重的精神疾病之一。浙大醫藥學部主任段樹民院士介紹，現代社會，隨著競爭壓力的增加，抑鬱症發病率逐年上升，目前患病人群約有12%-15%，抗抑鬱藥物的銷售額每年以百億美金計。「事實上，每個人都可能在一生中經歷負面情緒的影響。因此，抑鬱症對於國民的身心影響非常巨大。」

而此次胡海嵐團隊的發現意義重大，從一個嶄新的角度揭示了抑鬱症的發病機制以及對於如何使用新療法的探討提供了新的認知。

近日，胡海嵐向澎湃新聞（www.thepaper.cn）介紹，此次在《自然》雜誌發表的兩篇文章中，至少三個方面取得了原創性的突破：第一，首次揭示了抑鬱症的形成和大腦中的一個反獎賞中心——韁核的簇狀放電方式密切相關，並提出了全新的快速抗抑鬱機制，即通過阻斷簇狀放電從而釋放對獎賞中心的抑制；第二，針對阻斷簇狀放電的思路，為開發新型的快速抗抑鬱藥物提供了多個嶄新的分子靶點；第三，首次發現膠質細胞調解神經元放電方式的特殊結構——功能關係。

公開數據顯示，國際頂尖的《自然》雜誌的平均拒稿率為93%，且每期只有兩三篇科研長文得以發表。值得注意的是，此次胡海嵐教授團隊能夠在同一期連續發表兩篇長文來介紹科研成果，被《自然》雜誌中國區科學總監印格致(Ed Gerstner)評價為「非常罕見，令人印象深刻」。

此外，《自然》雜誌評審人也對這一系列重大突破給予了高度評價，稱：「關於外側韁核NMDA受體參與介導簇狀放電和氯胺酮的抗抑鬱作用的發現非常重要、創新，並且具有廣泛的意義」「這篇迷人的論文發現了一種不同尋常的神經元和膠質細胞的相互作用。」據相關人士透露，《自然》雜誌和另一頂級期刊《科學》將為這兩項工作配發評論文章。

「抑鬱症影響著全球至少3.5億人，不僅影響人的勞動能力，同時也是人類自殺的主要原因之一。有分析顯示，抑鬱症對於人類健康、經濟發展和生活質量的影響甚至超過了癌症。」印格致(Ed Gerstner)表示，「目前人類對於抑鬱症的了解仍然有限，對於該如何治療抑鬱症還知之甚少。所以，這次發表的論文成果可能會對全球數以百萬人的生活產生積極的影響。」

過去幾十年中，人們逐漸認識到，抑鬱症並不是簡單的心理出現問題，而是大腦發生了病理性的改變。胡海嵐介紹，當前的抗抑鬱藥物大都基於這一點來提高全腦單胺類遞質的濃度。可是，針對精神類的疾病，尤其是抑鬱症，現有藥物起效的時間往往非常緩慢，需要幾周甚至幾個月，而且只在20～30%左右的病人中起效。同時，也會伴有身體不適等副作用，甚至導致病情愈發嚴重。

而可喜的是，近年來，一種抗抑鬱領域的「新貴」——氯胺酮被科學家們發現，並稱之為「整個精神疾病領域近半個世紀最重要的發現」。低劑量的氯胺酮會產生快速抗抑鬱的效果，起效時間在一小時以內，並且可以在70%以上的難治性抑鬱症患者中發揮作用。但它是一種麻醉劑，也是毒品「K粉」的主要成分，由於還未弄清氯胺酮如何快速起到抗抑鬱效果，因此臨床上也還未獲得藥物監管部門的批准。

可以說，了解氯胺酮的起效原因為科學家們提供了一個理解抑鬱症核心機制的切入點。而此次胡海嵐團隊開拓性的研究成果就成功地揭開了這一謎團，為未來尋找更安全有效且更快速發揮作用的抗抑鬱藥物帶來了希望。

找到快速抗抑鬱靶點

此次，胡海嵐團隊在《Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression》（氯胺酮阻斷外側韁核簇狀放電實現快速抗抑鬱）一文中，首次揭示了外側韁核的一種特殊放電方式——簇狀放電是抑鬱症發生的充分條件，而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了這一腦區的簇狀放電。

胡海嵐團隊表示，外側韁核是大腦中海馬體下方一個小小的核團，它是大腦的「反獎勵中樞」，被認為介導了人的大部分負面情緒：恐懼、緊張、焦慮。它與中腦「獎勵中心」的單胺核團相互「拮抗」，左右著我們的情緒。

胡海嵐團隊的研究成果提示了一個新的抑鬱模型

眾所周知，神經元通過放電向下游發送信息。團隊發現，在抑鬱症小鼠模型當中，韁核神經元的放電方式發生了顯著的變化。「正常小鼠的放電模式是單次放電，而抑鬱症小鼠的呈現出了更多的簇狀放電行為，就像霰彈槍變成了機關槍，密集高效地射出子彈，發送的信息變得非常高效。」胡海嵐說，這种放大的信號強化了外側韁核對「獎勵中心」的抑制，讓小鼠感受不到快樂，產生了抑鬱。

為了證實這一機制，課題組進行了經典的「強迫游泳」實驗。當小鼠掉入「水池」中，正常小鼠會表現出積極的求生掙扎，而抑鬱症小鼠則表現出「行為絕望」——瞬間放棄，進入懸浮不動的狀態。在另一組「糖水偏好」實驗中，抑鬱小鼠不能象正常小鼠那樣表現出對糖水的偏好，體現了快感的缺失。通過光遺傳學技術，課題組實時誘發小鼠外側韁核的簇狀放電，結果顯示，原本不抑鬱的小鼠瞬時地表現出以上多種典型的抑鬱行為。

這是在抑鬱症領域內首次實現了只改變某個腦區的放電模式，從而誘發抑鬱樣行為。氯胺酮的快速起效的謎團，也在實驗中得以解開。原來，外側韁核的簇狀放電依賴於大腦中最主要的興奮性遞質谷氨酸受體NMDAR；而氯胺酮，正好是NMDAR的阻斷劑，它的出現，阻斷了NMDAR發揮作用，也就完全阻斷了外側韁核神經元的簇狀放電，讓我們能夠重新獲得活力、感知快樂。

「這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑鬱的全新腦機制——即氯胺酮可以通過阻斷外側韁核的簇狀放電，進而釋放對下游單胺類獎賞腦區的過度抑制，最終產生快速抗抑鬱的療效。」胡海嵐說。

另外，胡海嵐團隊還在研究中發現了多個嶄新的藥物靶點。

團隊利用腦片電生理和數學建模的方法證明，位於外側韁核的另一個離子通道：T型鈣通道（T-VSCCs）對神經簇狀放電也發揮著重要作用。「在全身或者外側韁核內局部阻斷T-VSCCs，同樣產生了快速的抗抑鬱效果。」胡海嵐說，「這一工作告訴我們，T-VSCCs是一個嶄新的抗抑鬱分子靶點。」

在同時發表的另一篇《自然》論文《Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression》（星形膠質細胞中Kir4.1驅動外側韁核神經元簇狀放電介導抑鬱症發生）中，胡海嵐團隊又揭示了另外一個快速抗抑鬱分子靶點——存在於膠質細胞中的的鉀離子通道Kir4.1，對引發神經元的簇狀放電至關重要。

膠質細胞和神經元細胞是大腦中兩類不同的細胞。膠質細胞包繞於神經元細胞外，形成一個相對封閉的胞外空間。胡海嵐研究團隊發現，當星形膠質細胞中鉀離子通道Kir4.1的高表達時，神經元釋放到胞外空間的離子會被加速清除，導致神經元的超極化，進而誘發簇狀放電。「鉀離子通道的高表達與抑鬱症形成具有因果關係，這是我們發現的大腦中神經元細胞和星形膠質細胞全新的交互機制」，胡海嵐說。

在這一系列研究中，胡海嵐團隊陸續指出了谷氨酸受體NMDAR、T-VSCCs 、Kir4.1作為快速抗抑鬱分子靶點的有效性。「雖然藥物研發的道路很漫長，但是我們已經看見了曙光，並且邁出了第一步」。胡海嵐及其團隊還表示，除了新葯的研發，結合目前發現的藥物靶點，現存一些藥品或許也可以通過重新評估和改造，達成「老葯新用」的新思路。

胡海嵐

「三個臭皮匠頂過一個諸葛亮」

胡海嵐教授長期從事情感與社會行為的神經機制研究。她先後在美國加州伯克利大學、美國冷泉港實驗室、中國科學院上海生命科學研究院從事研究工作，自2015年5月起任職浙大，雙聘於浙江大學求是高等研究院和醫學院神經科學研究中心，現為浙江大學醫學院教授，神經科學研究中心執行主任。

她在情緒和社會行為的神經生物學基礎這一腦科學前沿方向已經取得了一系列系統性原創成果。2013年，胡海嵐團隊就曾在《科學》雜誌發表論文，揭示了大腦外側韁核「失望分子」βCaMKII在抑鬱症中起著關鍵作用。

「其實，回顧一下胡海嵐的科研經歷，從學生時代，她的研究就成績突出且成系統性。回國後，不到10年時間，就在《自然》和《科學》兩本雜誌上刊發了多篇高質量的研究成果。」把胡海嵐引進浙大的段樹民院士說，「這次研究中運用的技術手段和研究角度都相當巧妙。她總是能從原始的現象中找到關鍵的科學問題，並設計出巧妙的實驗，再利用非常有效的技術手段去解決這些問題。」

本課題主要由團隊中的博士後崔一卉、楊艷、桑康寧和博士生董一言、倪哲一、馬爽爽在胡海嵐教授的指導下完成。胡海嵐教授笑著介紹自己是「70後」而她帶領的是一個平均年齡不到30歲的年輕團隊。

說起這支年輕而富有戰鬥力的團隊碩果累累的秘訣，胡海嵐告訴澎湃新聞，離不開的是團隊高效的溝通和默契。

「我們課題組最大的特點就是抓住各種時間在一起頭腦風暴。包括大家每天一起吃中飯、晚飯、一起開組會。因此，團隊在一起溝通的次數和機會是非常多的。在這樣的碰撞中，也就是『三個臭皮匠頂過一個諸葛亮』，大家的想法常常會共振，有時候就會很意外地產生出一些新的思路。」胡海嵐說，這次課題中的兩三個關鍵點的打通就得益於會議上和同行交流時得到的靈感，幫助團隊把手中的兩個正在平行研究的成果聯繫了起來。「所以我覺得除了在實驗室努力工作以外，交流也是格外重要的。」

「中國的『腦計劃』即將啟動，相信中國的神經科學和基礎研究的春天也即將到來。」段樹民院士表示，「我們非常有信心，我國的神經科學的發展一定會繼續為世界神經科學做出重要的貢獻。」

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