重度白塞病患者抗-TNF藥物治療成功並停葯後有可能維持長期無藥物緩解

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重度白塞病患者抗-TNF藥物治療成功並停葯後，可長期維持無藥物緩解

文獻來源：ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Vol.69, No.12, December 2017,2380–2385

研究目的：這項研究的目的，是驗證以下的假說：重要器官嚴重受累的白塞病（BD）患者，在接受抗腫瘤壞死因子（抗TNF）治療成功並停葯後，能夠維持緩解。

研究方法：這是一項單中心、回顧性的縱向結局研究。連續性納入傳統免疫抑製劑難治、對長期抗-TNF治療應答，之後停用抗-TNF藥物的BD患者。研究終點是停用抗-TNF藥物後，維持完全緩解≥3年的患者比例。

研究結果：BD隊列中共有87名患者，其中29名符合標準可納入分析。所有患者均為常規免疫抑製劑難治，並在成功接受中位時間2年的抗-TNF治療後，停止抗-TNF治療。

所有患者中有12例（41％）達到研究終點，其餘17例在停葯1年內複發。這17例患者中14例（82％）接受抗-TNF藥物再次治療安全有效，目前已有4名達到研究終點。

總體而言，共有16例患者維持完全緩解，中位時間6.5年，其中10例為無藥物緩解，6例患者使用硫唑嘌呤維持緩解。

值得注意的是，與接受硫唑嘌呤維持治療的患者相比，無葯緩解的患者明顯更年輕，並且抗-TNF治療時BD病程顯著更短。

結論：重度BD患者抗-TNF藥物治療成功並停葯後，可以長期維持無葯緩解。

由於無法區分抗-TNF誘導的「治癒」與自然病程中的自發緩解，未來應通過前瞻性研究分析抗-TNF藥物治療是否應作為重要器官受累白塞病患者誘導緩解的一線治療方案。

學習心得

白塞病（BD）是一種慢性、複發-緩解交替性、病因不明的系統性血管炎，絲綢之路沿途國家發病率較高。BD臨床表現廣泛，最常見的癥狀是複發性口腔潰瘍。雖然僅有皮膚粘膜表現的患者病情輕微，但眼、大血管、腸道和中樞神經系統（CNS）等重要器官受累可引起嚴重疾病，並增加患者死亡風險。

BD相關重要器官受累患者，應立即使用（單獨或聯合使用）糖皮質激素和常規免疫抑製劑（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素和環磷醯胺）進行治療。過去15年來，抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物已被認定為是一項重要的治療進展，用於治療難治性或對標準免疫療法不耐受、伴有重要器官受累的BD患者。

已有研究表明，抗-TNF療法能夠有效地誘導伴有眼、大血管、腸道和中樞神經系統受累的BD患者達到快速緩解，並維持持續緩解。雖然一些研究已證實抗-TNF單抗（英夫利西單抗）在BD中的安全性和有效性，但目前尚缺乏停用這些藥物後疾病結局的數據。

最近證據顯示，接受抗-TNF藥物治療、通過達標治療方案誘導緩解的類風濕關節炎患者和炎症性腸病患者在停用這些藥物後，隨訪期間能夠維持長期緩解。此外，之前一項研究顯示，伴有重度葡萄膜炎的BD患者在停止抗-TNF治療後，可維持長期緩解。

根據上述發現，並考慮到抗-TNF單抗對許多BD患者有很好的療效，研究人員假設：誘導疾病完全緩解後，即使停止抗-TNF單抗治療，也可使BD患者達到長期緩解。因此這項研究分析了重要器官嚴重受累的BD患者，在成功接受抗-TNF藥物治療並停葯後，是否能夠維持≥3年的緩解。

這項研究的隊列由29名BD患者組成。這些患者主要是為了治療視力損害性疾病，治療成功一段時間後，患者即停止抗-TNF藥物治療。目前已有16名患者達到研究終點，並處於緩解狀態，中位緩解時間6.5年，其中10名不需藥物治療。

有趣的是，對緩解患者進行的亞組分析顯示，緩解後不需任何藥物治療的患者，在BD確診3年內就開始了抗-TNF藥物治療。另外，半數以上患者在停葯一年內複發，使用抗-TNF 再次治療後，其中82％的患者再次有效的。再次治療結束並停葯後，另有4名患者達到研究終點。

這項研究的研究者所在的醫院在2000年使用英夫利西單抗成功治療第1例視力損害性全葡萄膜炎患者（對糖皮質激素、硫唑嘌呤和環孢素聯合治療抵抗）。之後便開始對重度BD患者進行經驗性抗-TNF藥物治療。

基於在2007年專家小組發表的抗-TNF合理用藥推薦，和2008年歐洲抗風濕病聯盟發表的指南推薦，推薦對伴有重要器官嚴重受累的BD患者進行個體化治療，旨在快速有效控制炎症，避免複發和不可逆損害的發生。

對於一些重度BD患者，醫生可將抗-TNF治療作為附加療法，同時應密切監測患者客觀指標的改善情況。雖然尚無重度BD的標準定義，但以下患者顯然屬於重度BD：1. 後葡萄膜炎或全葡萄膜炎，每年複發≥2次的患者；2. 因慢性黃斑囊樣水腫視力下降的患者；3. 伴有活動性中樞神經相關器質性疾病的患者；4. 伴有腸道炎症、慢性關節炎和/或皮膚粘膜表現的患者。生活質量受到顯著影響的患者，也可從抗-TNF治療中獲益。

這項研究的患者表現出廣泛的眼部受累（n = 22）、皮膚黏膜嚴重受累（n = 3）、中樞神經受累（n = 2）或腸道受累（n = 2），並且對常規治療（硫唑嘌呤）抵抗，因此對這些患者進行了抗-TNF藥物治療。

總體而言，上述各類BD患者抗-TNF治療的療效和安全性與已發表文獻報告的一致。抗TNF治療最初應答、停葯後複發的幾乎所有患者均成功進行再次治療，這說明在患者完全緩解大約2年後，可嘗試停止抗-TNF治療（採用降階梯方案，同時進行密切監測）。

總之，這項研究顯示，抗-TNF藥物對至少半數重度BD患者是可行的。重度BD在成功接受抗-TNF治療後停葯，可維持多年緩解。對於持續緩解約2年的所有患者，應採用降階梯方案，嘗試停止抗TNF治療。

由於與使用硫唑嘌呤維持緩解的患者相比，維持無葯緩解>6年的患者更年輕且抗TNF治療時病程更短。未來需要前瞻性研究，評估抗-TNF單抗是否可作為所有BD相關重要器官受累患者誘導緩解的一線療法。

(本文僅供個人學習)

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