都2018年了，青黴素研究還能發Cell？

葯明康德/報道

提到亞歷山大·弗萊明爵士的名字，或許還有人感到陌生，但很少有人不知道他為人類健康做出的卓越貢獻——1923年，他發現眼淚等體液中的溶菌酶有殺菌效果；1928年，他發現的青黴素（盤尼西林），更是讓人類進入了抗生素時代，拯救了無數病人的生命。

▲亞歷山大·弗萊明爵士在抗細菌領域做出了卓越的貢獻（圖片來源：By Official photographer [Public domain], via Wikimedia Commons）

快100年過去了，在最新一期的《細胞》雜誌上，來自英國紐卡斯爾大學（Newcastle University）的科學家們，將弗萊明爵士的兩個重要發現完美地融合在了一起。不過，他們的發現並不是什麼好消息——溶菌酶和青黴素這兩種抗菌殺手，居然會聯手鬧出烏龍，放跑喬裝打扮的細菌。

我們先來說說溶菌酶和青黴素。這兩種抗菌分子都能直接作用於細菌的細胞壁。其中，溶菌酶能促使肽聚糖細胞壁的關鍵部分發生水解，破壞細菌的細胞壁；而青黴素作為β-內醯胺類抗生素的一員，能抑制細胞壁的合成。在低滲環境下，細菌會自發吸入外界的水分，發生膨脹，而細胞壁就好像是高壓鍋的「鎖」，防止細菌炸裂。一旦細胞壁發生缺陷，就好像是高壓鍋突然失去了安全保護，細菌自然就會發生漲裂，從而死亡。

▲B. subtilis細菌肽聚糖的合成與抑制（圖片來源：《細胞》）

然而人體組織與培養基不一樣。研究人員們發現，在組織中，細菌往往處於一個等滲的狀態。換句話說，即便它們的細胞壁被破壞了，這些細菌也不大會發生裂解。有意思的是，青黴素等β-內醯胺類抗生素並沒有對此束手無策。相反，這些抗生素能用其他手段防止細菌增長，並讓它們死亡。研究人員認為，這或許和氧化帶來的損傷，或是細胞壁前體通路循環受阻有關。

不過，在經歷了青黴素洗禮、已經奄奄一息的細菌進一步遇到溶菌酶時，居然會發生意想不到的改變——在溶菌酶的作用下，這些細菌索性脫去了細胞壁，搖身一變，進入了一種叫做「L-form」的形態。

▲本研究的圖示：抗菌葯並不是越多越好（圖片來源：《細胞》）

先前，紐卡斯爾大學的這支團隊對L-form形態的細菌有過報道。此類細菌沒有細胞壁，因此青黴素或溶菌酶等通過破壞細胞壁來殺菌的方法對其不起作用。而有著此類形態的細菌在人體組織的保護下，還能夠正常生長。研究人員們指出，這也是許多感染複發的潛在原因之一。

「亞歷山大·弗萊明爵士的兩個重要工作已經過去了90多年，每個人都以為我們對它們的工作機理已經摸得很透了，」該研究的通訊作者Jeff Errington博士說道：「但我們的研究帶來了完全出乎意料的結果，這極大地增強了我們在這方面的理解，知道為什麼一些患者的感染會複發。」

Errington博士指出，這項研究對於公共健康有著重要意義。儘管沒有細胞壁的L-form形態讓細菌看上去比較脆弱，但它們也能因此逃過許多抗生素的攻擊。先前，不少研究人員只是知道此類細菌形態的存在，並不了解它們有多普及。如今，這篇發表在《細胞》上的研究，將喚起人們的警惕，並有望帶來全新的抗菌藥物。

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