牙周炎與糖尿病關係的研究進展

作者：康健，李新月，天津市口腔醫院牙周病科

牙周炎是由菌斑引起的以牙周組織破壞為特徵的慢性感染性疾病，表現為牙周支持組織的炎症、牙周袋形成、附著喪失和牙槽骨吸收，最終導致牙齒鬆動甚至脫落。牙周炎是一種常見的口腔疾病，是成年人失牙的主要原因，嚴重影響人類的口腔健康及生活質量。近年來，牙周炎與多種高發的全身系統性疾病之間的關係日益受到人們的關注。

糖尿病是一種常見的以高血糖為特徵的慢性代謝性疾病。胰島素的生成不足、功能不足或細胞表面缺乏胰島素受體等機制，引起患者的血糖水平升高，糖耐量降低。糖尿病分為1型糖尿病（胰島素依賴型）和2型糖尿病（非胰島素依賴型）。近年來研究顯示，糖尿病與牙周炎之間存在一種相互影響的雙向關係，即糖尿病是牙周炎的一個危險因素，糖尿病的存在增加了牙周炎的患病率及嚴重程度；反之，牙周炎也影響糖尿病的血糖控制情況，甚至促進糖尿病併發症的發生、發展。現就兩者之間的相關性及可能機制的研究進展進行綜述。

1.糖尿病對牙周炎的影響

與非糖尿病者相比，糖尿病患者的牙周炎患病率及嚴重程度增加的觀點已成為專家和學者們的共識。糖尿病患者患牙周炎的風險較無糖尿病者高3倍。因此，糖尿病已成為牙齦炎和（或）牙周炎的一個重要危險因素。此外，前瞻性研究的證據表明，血糖控制情況影響患者未來患牙周疾病的風險。早期Taylor等對患有2型糖尿病的皮馬印第安人進行了1～7年的隨訪，以糖化血糖蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）≥9%作為血糖控制不佳的標準，結果表明，血糖控制不佳的糖尿病患者發生牙槽骨吸收的危險性比健康者高11.4倍（95%CI2.5～53.3），牙周病進展的風險顯著增加。但血糖控制良好患者（HbA1c＜9%）的牙周情況表現出明顯的異質性。

Demmer等為期5年的大樣本研究進一步涵蓋了2型糖尿病患者，以HbA1c＞7%作為血糖控制不佳的標準，結果表明牙周病的進展（進一步的附著喪失和牙喪失）與血糖控制情況密切相關。

2.牙周炎對糖尿病的影響

牙周炎作為一種慢性感染性疾病，增加了血糖控制不佳的風險。成功的牙周治療能改善糖尿病患者的血糖控制情況:牙周基礎治療（輔以或不輔以抗生素）能有效改善血糖控制水平，良好的牙周基礎治療可使HbA1c降低0.29%～0.65%，空腹血糖降低8.95～9.04mg/dL（0.497～0.502mmol/L）。從臨床角度看，明確牙周治療能否改善糖尿病患者血糖控制水平具有重要的意義。英國的一項前瞻性研究表明，HbA1c水平每降低1%，因糖尿病致死率即可降低21%，心肌梗死發生降低14%，微血管併發症降低37%。炎症與糖尿病的發生和發展、胰島素抵抗和併發症密切相關。牙周炎作為一種慢性感染性疾病，如果牙周炎是血糖控制的不利因素，那麼牙周炎是否為糖尿病發生的一個危險因素仍不明確。

一個系統評價總結了4個相關流行病學調查研究，其中三個研究調整了混雜因素後支持嚴重的牙周炎與2型糖尿病的發生相關的結論。例如，探診深度＞6mm的重度牙周炎患者比牙周健康者發生2型糖尿病的風險高3.45倍。另一項研究僅認為牙周炎有使2型糖尿病發病風險增加的趨勢，但差異無統計學意義。隨後的多個前瞻性研究表明，牙周炎特別是中度或重度牙周炎未來發生糖尿病的風險明顯增加。

Chiu等納入5885名中國台灣居民隨訪觀察5年，發現探診深度≥4mm的患者5年內發生2型糖尿病或前驅糖尿病的風險是牙周健康者的1.33倍（95%CI1.09～1.63）。Miyawaki等觀察日本某公司2895名35～55歲血糖正常的職工，根據問卷了解基線牙周情況（有無牙齦出血和牙鬆動），隨訪5年觀察血糖變化，發現牙鬆動與糖尿病的發生相關。Liljestrand等基於對8446名芬蘭人口的13年調查與隨訪發現缺失牙＞9顆可能預示未來糖尿病的發生。

最近的一項研究表明，中到重度的牙周炎與2型糖尿病發生相關。Thorstensson等首次提出牙周炎增加糖尿病併發症發生率的觀點。他們通過配對研究，對39對匹配了年齡、性別和患糖尿病時間的1型糖尿病患者隨訪6年，發現重度牙周炎組出現蛋白尿和心血管併發症的發生率高於無或輕度牙周炎患者。另一項對628例患有2型糖尿病的皮馬印第安人的前瞻性研究結果表明，重度牙周炎的糖尿病患者因心腎併發症致死的概率是輕中度牙周炎的糖尿病患者的3.2倍（95%CI1.1～9.3）。隨後針對該人群529例2型糖尿病患者的研究發現，當糖尿病患者患有牙周炎或為無牙頜時可能預示微白蛋白尿和晚期腎病的發生。

3.牙周炎與糖尿病相互作用機制

3.1糖尿病的高炎癥狀態改變機體對感染的反應

早期的研究認為糖尿病可改變患者齦下菌斑構成和機體對感染的免疫反應，因此促進牙周疾病的發生、發展。但隨後的研究發現牙周組織齦下菌斑的構成在糖尿病患者和健康人群間差異無統計學意義，表明糖尿病可能通過改變宿主對致病菌的免疫反應而加重牙周疾病，包括免疫細胞和細胞因子的改變。有研究表明，1型糖尿病患者的單核細胞與健康人相比表現出高炎症表型，使機體處於一種高炎癥狀態。這些細胞對牙周致病菌的內毒素的刺激產生高水平的白細胞介素（interleukin，IL）1β、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）和前列腺素E2，使齦溝液內細胞因子及炎性介質增加。

糖尿病患者中性粒細胞的黏附、趨化及吞噬功能受損使牙周致病菌更易於在牙周袋內生存。研究表明，聚集在胰島素敏感組織的T淋巴細胞可能通過調節巨噬細胞的功能影響糖代謝過程。雖然各類型的T淋巴細胞在牙周病發病機制中的作用一直是學者們關注的焦點，但有關T淋巴細胞是否加重糖尿病患者牙周病易患性的研究較為缺乏。Camen等報道，與B淋巴細胞和巨噬細胞相比，伴有2型糖尿病的牙周炎患者牙齦結締組織內聚集了更多的T淋巴細胞。然而由於缺乏全身健康的牙周炎患者作為對照，該研究並不能很好地解釋這種優勢究竟是由牙周炎症本身引起的還是由糖尿病所致。Duarte等提出伴有糖尿病的牙周炎患者牙周組織中聚集的T淋巴細胞主要為輔助性T細胞17和調節性T細胞，提示這類T淋巴細胞可能與糖尿病患者的牙周病發展有關。同時這類患者齦溝液內檢測出較高水平的IL-17，在血糖控制不佳的糖尿病患者齦溝液內IL-17升高更為明顯，進一步說明輔助性T細胞17在糖尿病患者牙周病發展中的作用。

然而該課題組的系列研究中IL-17信使RNA的表達僅在牙周炎的牙齦組織中升高，與是否患有糖尿病沒有顯著相關性。這可能是基因和蛋白水平的表達差異所致。齦溝液內細胞因子水平變化反映了宿主細胞對牙周致病菌的免疫反應情況。雖然不少證據表明IL-1β和IL-6在伴有2型糖尿病的牙周炎患者的齦溝液中升高，但是Javed等基於10個相關研究的分析認為齦溝液內炎性因子水平更多地受局部牙周炎症程度的影響，其次才是系統性疾病。一項Meta分析支持IL-1β在伴有2型糖尿病的牙周炎患者的齦溝液中升高，而IL-6和TNF-α在伴或不伴糖尿病的牙周炎患者的齦溝液內的水平差異無統計學意義。

動物模型的研究結果顯示，1型和2型糖尿病小鼠對牙周致病菌的免疫反應增強，齦溝液中TNF-α和IL-1β水平顯著增加。

3.2糖尿病的骨吸收與修復失衡

骨改建的過程始於破骨細胞造成骨吸收，隨後在骨吸收陷窩內由成骨細胞形成新骨。在生理情況下，骨吸收和修復活動保持平衡，維持骨代謝的穩態。病理情況下，這兩種活動失去平衡。糖尿病以不同的方式影響牙周膜內的破骨細胞和成骨細胞，使骨吸收和修復關係失衡。一些研究主要探討了影響破骨細胞生成的因素在糖尿病患者牙周感染中的作用，如核因子κB受體活化因子配體（receptoractivator of nuclearfactorκBligand，RANKL）和骨保護素（osteoprotegerin，OPG）。RANKL是核因子κB受體活化因子（receptoractivator ofNF-κB，RANK）的配體，主要表達於成骨細胞、成纖維細胞和活化的T淋巴細胞或B淋巴細胞，或者以分泌型存在於細胞外基質中。

前破骨細胞表面的RANK識別RANKL並與其結合後分化為成熟破骨細胞。OPG是RANKL的另一種受體，兩者結合後抑制破骨細胞發育。血糖控制情況影響RANKL和OPG的表達，血糖控制不佳的糖尿病患者較血糖控制良好者的齦溝液中RANKL和RANKL/OPG比值升高。然而研究者沒有發現血糖控制情況對牙周炎的牙齦組織內RANKL信使RNA表達的影響。Antonoglou等檢測了伴有1型糖尿病的牙周炎患者血清中RANKL和OPG的水平，發現牙周炎的嚴重程度與血清中OPG水平相關。這些研究在一定程度上解釋了糖尿病患者嚴重的牙槽骨吸收的原因。採用牙齦卟啉單胞菌誘導小鼠顱骨缺損或大鼠牙齒絲線結紮建立牙周炎的動物模型研究提示，糖尿病可能通過增加骨表面細胞的凋亡影響骨吸收後的新骨形成。

Pacios等將Goto-Kakizaki2型糖尿病大鼠口腔內接種伴放線聚集桿菌以建立牙周炎動物模型，細菌感染後5周牙周膜內鄰近牙槽骨區域和骨表面的凋亡細胞達90%，並伴隨成骨細胞數目下降。成纖維細胞的凋亡與凋亡相關蛋白———胱天蛋白酶3（caspase-3）蛋白活化有關，使用caspase-3抑製劑能減少細胞凋亡，增加成纖維細胞數量，使新骨形成增加。通過抑制TNF-α的作用也能夠使2型糖尿病大鼠的實驗性牙周炎病變新骨形成增加，凋亡細胞數目減少，表明調控成骨細胞增殖、分化、凋亡的一系列生長因子在2型糖尿病大鼠的牙周組織中表達降低。

另外，有關伴有1型糖尿病的牙周炎大鼠促炎細胞因子IL-17，IL-23和RANKL/OPG比值在牙齦組織的異常表達亦有報道，這些細胞因子通過影響破骨細胞形成和炎症反應的持續時間影響骨代謝平衡。

3.3糖基化終末產物（advancedglycationend-products，AGE）的積聚加重牙周組織炎症反應和組織破壞

在持續的高血糖作用下，糖與蛋白質或脂類結合，形成AGE。AGE受體（receptorsforAGE，RAGE）廣泛存在於多種細胞。有研究表明，伴有糖尿病牙周炎患者的牙齦組織中AGE和RAGE表達均升高。AGE-RAGE的相互作用與多種炎症反應的加重密切相關，並參與膠原和骨代謝過程，可能是糖尿病加速牙周炎發生的重要機制之一。AGEs在組織內積聚後激活核因子κB途徑，啟動炎症過程，促進牙齦成纖維細胞產生基質金屬蛋白酶和IL-6、IL-8，促進牙周組織膠原降解和牙槽骨吸收。

當AGE在牙周組織積聚時，牙周組織內膠原蛋白相互交聯，使其不易降解、修復和更新。在交聯的膠原蛋白中，細胞的遷移也受到阻礙。而且，炎癥狀態下活性增加的基質金屬蛋白酶又加快了新生膠原蛋白的降解。因此在AGE持續作用下，牙周組織內積聚了大量的相互交聯的衰老的膠原蛋白，難以抵抗牙周致病菌的侵襲。另外，AGE-RAGE作用使骨代謝失衡，使骨修復活動受到抑制，而破骨活動增強。例如，AGE能夠使成骨細胞周期停止，促進細胞壞死，成骨相關基因表達下降，並進一步通過RANKL和TNF-α表達上調促進破骨細胞形成。破骨細胞表達RAGE與其配體AGE結合後促進破骨細胞的成熟。AGE的積聚和AGE-RAGE相互作用通過上調RANKL，抑制OPG形成參與破骨細胞形成。組織學研究進一步證實骨基質內AGE的積累與破骨活性呈正相關。

3.4牙周炎影響糖尿病的機制

大多數已發表的文獻更關注糖尿病對牙周炎影響的機制，而有關牙周炎對糖尿病影響的機制研究較少。牙周感染的緩解使局部炎性介質水平得到改善，從而降低全身系統的炎性介質水平。此過程中的關鍵細胞因子有IL-6和TNF-α，這兩種細胞因子均能誘導急性期蛋白的產生，參與胰島素抵抗。通過抑制TNF-α的治療能夠改善Zucker肥胖2型糖尿病大鼠的糖耐量和牙周破壞情況。

4.小結

糖尿病與牙周疾病之間的雙向關係已得到證實:糖尿病是牙周炎的一個重要危險因素，嚴重影響牙周炎的發生和發展。牙周炎已成為糖尿病的第六併發症。反之，牙周炎不僅影響糖尿病的血糖控制情況，而且與糖尿病併發症的發展甚至病死率相關。多個Meta分析表明，牙周治療對血糖控制存在有利影響。多個前瞻性研究表明，中度或重度牙周炎患者未來發生糖尿病的風險明顯增加。現有的文獻對機制的研究大多關注糖尿病影響牙周組織對特定牙周致病菌的反應，如單核細胞的高炎症表型，中性粒細胞的黏附、趨化及吞噬功能受損，以及輔助性T細胞17和IL-17在牙周組織的高表達狀態。然而有關其他淋巴細胞亞型在糖尿病患者牙周炎發病及發展過程中的作用機制仍不十分清楚。

另外，糖尿病導致骨代謝平衡失調，破骨活動加強以及骨修復減弱，加速了牙槽骨吸收；AGE的積聚和與RAGE間的相互作用加重牙周組織炎症反應和組織破壞。有關牙周病對糖尿病的影響的機制研究較少，可能是由牙周感染所致的全身促炎因子水平升高，加劇胰島素抵抗所致。今後仍需要進一步闡明牙周感染是否為糖尿病發生的危險因素以及潛在機制。最後，綜合牙周炎與糖尿病病因的複雜性，人們對兩種疾病之間相互聯繫的認識勢必為牙周炎和糖尿病的篩查、預防和治療提供新策略，改變患者全身和口腔健康管理模式。

來源：康健,李新月. 牙周炎與糖尿病關係的研究進展[J]. 醫學綜述,2017,23(18):3670-3674+3679.

微信名：口腔醫學網

微信ID：aikouqiang

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！