Napoleone Ferrara博士談VEGF抗體治療眼底疾病機制的發現
VEGF抗體被用於眼底病的臨床治療是一個令人驚喜的創想。一直堅守在這個領域的Napoleone Ferrara博士，從實驗室走向藥廠，最後又回到實驗室。他認為應該加快目前的實驗室研究向臨床轉化。
撰文|施櫻子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
責編 | 姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
濕性年齡相關黃斑變性（AMD）、視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫(DME)，這些疾病的名稱又長又拗口，但他們並不是罕見病。根據《國際眼科雜誌》上一篇論文收集的數據，AMD已成為WHO現階段三大防盲重點的眼病之一，在全球65歲以上的人群中，約有2%因患本病而導致單眼失明。
曾經這些疾病的患者一旦不幸中招，病情就會快速進展直至出現失明，後因VEGF抗體被用於眼底病的臨床治療，這樣的局面才得以明顯改觀。今天我們都知道這類藥物起作用的機制是阻止新生毛細血管再生，那在當時，科學家是怎麼發現這個機制的呢？
重要的理論貢獻者Napoleone Ferrara
人體存在一種蛋白能夠促進血管生成的假說最早是Judah Folkman在1973年提出的，他認為存在一種生長因子會促進腫瘤細胞的血管生長，這個概念的出現也讓眾多科學家開始想方設法純化和提取這個物質。
但在當時的技術條件下，分離出促進血管新生的生長因子並不容易。從1973年福克曼提出假說，到1983年其分離出了成纖維細胞生長因子（FGF-1和FGF-2），就整整花費了十年時間，其中的困難阻礙了科學家繼續研究其他血管生長因子的熱情。
其中一個關鍵的人物——費拉拉（Napoleone Ferrara）一直沒有放棄這方面的研究，那時他還是加利福尼亞大學的一名博士後。
費拉拉博士
在一次試驗中，費拉拉驚奇地發現：牛腦腺的提取物可以促進血管細胞系的生長。他於是就此推測，牛腦垂體中可能存在某種可以促進血管內皮細胞生長的因子，當即他決定延長自己的博士後研究時間來繼續完成這個研究。1989年，費拉拉終於成功地分離出了血管內皮生長因子（VEGF）。
剛剛分離出這個蛋白的時候費拉拉自己都沒有意識到它的重要性，那時候VEGF的作用並不清晰。直至1996年利用基因敲除技術將表達VEGF的基因敲除，它促進血管生成的作用才得以證實。在上個月的採訪中，費拉拉回憶了這個過程。
「在那個年代，已知的基因很少，基因測序技術也不發達，純化一個蛋白需要好幾年的時間，但我一直就想證明我的猜想。」費拉拉覺得分離蛋白的過程確實有些艱難。
而從發現VEGF至今，費拉拉一直在從事血管生成與人體疾病關係的研究。1994年，費拉拉再度在病理學雜誌上發表了他的新研究發現，闡述了老年黃斑變性等眼科疾病的發病也與新生血管有關，由於眼底血管的異常增生，導致患者視力受到嚴重影響。
研究向臨床轉化推動產業化
一般情況下，科學家的研究在揭示疾病的發病機理後就結束了，費拉拉卻決定把研究向臨床轉化，他選擇加入羅氏公司繼續開始後續的新葯研發。
不久以後，費拉拉團隊開發出了一種能夠阻止腫瘤血管生成的抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗。當明白部分眼底疾病的成因也是因為血管增生時，費拉拉又將貝伐單抗的全抗體分子進行簡化，保留能夠中和VEGF的抗體片段，同時將給葯途徑由靜脈注射改為玻璃體直接注射，雷珠單抗也就緊接著誕生了。
2006年，雷珠單抗通過FDA審批用於濕性年齡相關性黃斑變性的治療，至今已有5個適應症獲得FDA批准，分別是濕性年齡相關黃斑變性、視網膜靜脈阻塞性黃斑水腫(RVO)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、糖尿病性黃斑水腫患者的視網膜病變(DR)、近視性脈絡膜新生血管（mCNV）。最後一個適應症2016年剛剛獲批。費拉拉也因為他在「抗血管生成」研究和轉化方面的突出貢獻而獲得了美國拉斯克（Lasker）臨床醫學獎，他證實了Judah Folkman的猜想，眾多患者因為他的研究提高了生存事件和生活質量。
眼底病治療的未來
不過，在費拉拉認為，眼底病目前的治療從藥物開發的角度看並不算完美。
目前的藥物需要眼內注射，且注射間隔時間較短，臨床上應用並不方便，因此，費拉拉看好諾華正在開發的長效製劑RTH-258（brolucizumab），他也在參與這個新葯的開發研究，「它的分子量只有雷珠單抗的一半，適合高劑量使用，這樣就能延長藥品的作用時間，有可能做到三個月給葯一次，或許FDA明年（接受採訪時間是2017年底）會批准這個新產品上市。」費拉拉提到，藥物的有效性是和濃度大小有關。
而眼底病還面臨著其他的一些癥狀和治療上的難點，如老年性黃斑病變性晚期的患者會出現萎縮性病變，現有的抗血管生成藥物對這類患者的治療仍然無效，有些患者在長期應用以後體內又會產生新的機制促進血管生成。針對這些方面的問題，費拉拉嘗試過不同類型藥物和抗VEGF藥物的聯合應用。
費拉拉介紹說，目前為止這方面的嘗試還沒有取得成功。例如，曾經有人嘗試過雷珠單抗與另一種靶向PDGF（血小板衍生因子）的藥物聯用，原本希望新增加的這種藥物能增強雷珠單抗的活性，但目前並未觀察到兩種藥物聯用治療的效果優於單獨使用抗VEGF藥物。所以目前看來，多靶點並沒有優勢。
而另外一個途徑則是看起來非常有希望的。與血管生成有關的物質中還有一種被稱為molecule 2的分子，費拉拉說，從目前的研究中發現，如果同時使用抗VEGF藥物並激活molecule 2受體，能夠對AMD等眼底病患者的視力起到更好的保護作用，但其效果仍有待臨床試驗證實。
儘管目前已經回到大學繼續基礎研究，但費拉拉仍認為，應該加快目前的實驗室研究向臨床轉化。「只有將實驗室的研究成果應用於臨床，才能知道哪些研究的結論是正確的，哪些在臨床中是不可行的，還需要我們繼續嘗試，臨床研究中經常還會有新發現。」從血管生成因子猜想的提出，到最終獲得貝伐單抗和雷珠單抗應用於臨床治療，正是這方面最生動的例子。
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施櫻子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
研發客 記者
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