Nature：哈佛張鋒最擔心的事又發生了，斯坦福最新發現，CRISPR基因編輯技術或遭遇免疫大山，能不能越過大山？

CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）是生命進化歷史上，細菌和病毒進行鬥爭產生的免疫武器，簡單說就是病毒能把自己的基因整合到細菌，利用細菌的細胞工具為自己的基因複製服務，細菌為了將病毒的外來入侵基因清除，進化出CRISPR系統，利用這個系統，細菌可以不動聲色地把病毒基因從自己的染色體上切除，這是細菌特有的免疫系統。微生物學家10年前就掌握了細菌擁有多種切除外來病毒基因的免疫功能，其中比較典型的模式是依靠一個複合物，該複合物能在一段RNA指導下，定向尋找目標DNA序列，然後將該序列進行切除。許多細菌免疫複合物都相對複雜，其中科學家掌握了對一種蛋白Cas9的操作技術，並先後對多種目標細胞DNA進行切除。這種技術被稱為CRISPR/Cas9基因編輯系統，迅速成為生命科學最熱門的技術。

然而，最新研究顯示，可能在CRISPR基因編輯技術面前，橫立著一座大山，讓未來的前景並不是那麼樂觀——這項技術可能會導致自身免疫

這個發現來自於斯坦福大學兒科血液學家Matthew Porteus和Kenneth Weinberg

他們在研究中發現：Cas9的蛋白同源抗體，在大多數人群中廣泛的存在著，而且這個數字並不容小覷，大約為70%。而同源物的抗原特異性T細胞的存在竟然超越了一般的人群！這就是說，你我都對Cas9天生免疫著。

那麼可想而知，這種治療如果應用於人體，自然而然會引發我們免疫系統強烈的抗議。甚至會偷雞不成蝕把米。

22份臍帶血和12份健康成人血液被選取，從而進行分析，實驗結果是讓人爆炸的：

普遍來說：在臍帶血中，79%具有SaCas9抗體；65%存在SpCas9抗體！而在進一步的研究中，研究人員在健康人體學一種，71%的也具有SaCas9抗體！

這意味著：還沒治好呢，先被免疫了。就好像相親還沒見面呢，就被否定了。

這絕不是危言聳聽。

早在1999年，一位美國男孩因為在基因治療的過程中因為激烈的免疫排斥反應去世，從而為狂熱的市場降了一次溫。

而今天這一項研究，再一次為我們敲響了警鐘。

CRISPR-Cas9的免疫機制我們簡單概述下。

CRISPR-Cas9是一種原始的免疫系統，最初在微生物中被發現。該系統的關鍵在於一種酶——Cas9的酶，其在由特定RNA鏈的序列確定的位點切割DNA。因此研究人員可以通過改變指導RNA的序列從而使得其可以切割特定的DNA片段，從而可以被用來治療某些特定基因突變的疾病。

然而很不幸的是，外源蛋白如Cas9也可以引起持久的免疫反應。

免疫問題，是生物醫學一直以來最頭痛的問題。無論是基礎還是臨床，就像是一座大山一樣讓人難以駕馭，愛恨交織。

而在基因編輯領域，目前對免疫問題的重視是十分欠缺和不足的。我們需要在該研究中對自身免疫大力加強重視程度。

基因編輯：敢問路在何方？

對此，Porteus博士也提出了自己的看法：「基因編輯領域像是上帝為人類推開的新世界大門，我相信人們還會熱衷於這一領域的研究，但是可能會尋找新的方法來實現基因編輯。」

不管未來基因編輯領域如何發展，不可否認的是：這一研究使得大量的基因編輯公司市值大幅度下滑。熱度可能會消退，無論研究者未來是針對Cas9還是針對免疫問題本身，未來基因編輯的研究，依然還在路上。有時我們總以為發現了自然的奧秘、事實的真諦，可以用來以改造些什麼，卻發現在自然造物所展現的平衡面前，遠比我們的視野所及的已知要深邃的多。

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