實驗室培育的人類小腦細胞為自閉症提供了線索

【博科園-科學科普（關注「博科園」看更多）】越來越多的證據表明自閉症譜系障礙(ASD)與大腦小腦功能紊亂有關，但具體細節還不清楚。在一項新的研究中，波士頓兒童醫院的研究人員利用幹細胞技術，從患有結節性硬化症(TSC)的患者中創造出一種叫做浦肯野細胞的小腦細胞，這是一種常見的遺傳綜合症，通常包括類似自閉症的特徵。在實驗室中這些細胞表現出了一些特性，可以幫助解釋ASD是如何在分子水平上發展的。該小組由位於波士頓兒童醫院的翻譯研究中心主任Mustafa Sahin領導，在《分子精神病學》雜誌上發表了他們的發現。

這種浦肯野神經元是由結節性硬化症的患者和細胞和分子水平的疾病模型性質所衍生出來的。Sundberg和他的同事首先從患者的血細胞或皮膚細胞中創建誘導多能幹細胞(iPSCs)，然後將其分化為神經前體細胞，最後分化為Purkinje細胞。圖片版權：Courtesy Maria Sundberg, PhD, Sahin Laboratory, Boston Children"s Hospital

TSC是一種罕見的疾病，良性腫瘤生長在身體的多個器官中，大約一半的病例與ASD有關。之前的大腦解剖顯示，TSC患者和ASD患者，都減少了Purkinje細胞的數量，這是一種主要的神經元，它可以通過小腦交流。在2012年的一項小鼠研究中，Sahin和他的同事在Purkinje細胞中敲出了一個TSC基因(Tsc1)，並在老鼠身上發現了社會缺陷和重複性行為，以及細胞的異常。在新論文中，Sahin和他的同事對人類進行了觀察，研究了三名TSC患者的Purkinje細胞(兩種也有ASD癥狀，三種也有癲癇)。論文第一作者Maria Sundberg博士說：發育的幹細胞源神經元接近胎兒狀態，對細胞的早期分化進行概括。

神經異常

為了製造細胞，Sundberg首先從患者的血細胞或皮膚細胞中製造誘導多能幹細胞，然後將這些幹細胞分化為神經祖細胞，最後分化為Purkinje細胞。然後研究小組將他們與來自未受影響人群(父母或性別匹配對照組)的浦肯野細胞和使用CRISPR-Cas9基因編輯糾正TSC突變的細胞進行比較。Sahin說：我們看到了變化，細胞比控制細胞更大、更火——這正是我們在小鼠模型中看到的。具有TSC遺傳缺陷的Purkinje細胞更難區別於神經前體細胞，提示TSC可能損害小腦組織的早期發育。在檢查中，由患者衍生的Purkinje細胞顯示樹突(神經元用來接收信號的突起)的結構異常，以及突觸(與其他神經元的連接)受損的跡象。TSC Purkinje細胞也顯示了一種叫做mTOR的細胞生長途徑的過度激活。因此研究小組用雷帕黴素對細胞進行了治療。

雷帕黴素是一種mTOR抑製劑，已經在TSC中臨床應用，以減少與tscs相關的腫瘤的大小，並防止與tscad相關的癲癇發作。在培養基中添加到患者的細胞中，雷帕黴素使更多的Purkinje前體細胞得以發展，改善了突觸的功能，增加了它們的攻擊傾向。最後研究人員還比較了TSC患者和對照組的Purkinje細胞中「啟動」的基因。出乎意料的是，患者來源的細胞減少了FMRP的產生，FMRP是一種與脆性X染色體綜合症相關的蛋白質，這是ASD和智力缺陷的共同基因原因。FMRP被認為有助於調節突觸功能，因此它可能有助於在TSC中發現的Purkinje細胞功能異常。Sahin說：這些條件可能有一個共同的下游途徑。該分析還顯示，在突觸:突觸蛋白和谷氨酸受體蛋白的神經元間通訊中，兩種重要的蛋白質的產生減少了。

一個研究自閉症的平台

這項研究是第一個用TSC患者自己的幹細胞創造人類浦肯耶細胞的研究。在未來的研究中，Sahin和他的同事們希望能產生更多的病人衍生細胞來研究TSC患者和同樣患有自閉症的患者之間的差異。此外他們希望使用Purkinje細胞平台研究其他與自閉症相關的遺傳疾病，包括脆性X和SHANK3突變，以及測試潛在藥物。Sundberg還計劃創建其他類型的神經元來建模ASD。桑德伯格說：」觀察細胞類型的變化是非常重要的，在TSC中知道在不同的細胞類型中，突變會產生不同的效果。

知識：科學無國界，博科園-科學科普

參考：Molecular Psychiatry

內容：經「博科園」判定符合今主流科學

來自：波士頓兒童醫院

編譯：雙螺旋

審校：博科園

解答：本文知識疑問可於評論區留言

傳播：博科園

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