徐建平∣癌症治療的第4次革命-免疫治療

大家好，我在小城湖南汝城給大家拜年！

目前,腫瘤免疫治療,無論在臨床前期還是在臨床水平上,都正在進入一個活躍研究的新時期。這主要歸功於基礎免疫學和腫瘤生物學的迅速發展,使我們對免疫系統和腫瘤細胞之間相互作用的機制有了更深入的認識。由於腫瘤免疫治療在清除少量、殘餘的腫瘤細胞過程中發揮的重要作用,使之在常規治療使腫瘤負荷儘可能降低後,能取得更好的療效。腫瘤免疫治療主要包括腫瘤疫苗、免疫調節劑、過繼性細胞免疫治療、免疫結合點阻斷治療等四大類。

目前細胞過繼免疫治療、細胞因子治療、腫瘤疫苗的臨床研究持續穩定發展,這些免疫療法已顯示出與傳統常規手術、放療、化療的互補性,在多種實體腫瘤以及血液腫瘤的治療中所取得的療效已經得到了廣泛的認可。未來在臨床應用中,免疫治療作為腫瘤治療的一種新型模式,可能會把上述各種治療手段綜合起來,如:抗癌疫苗聯合免疫調節劑、新的強有力的單克隆抗體聯合過繼細胞治療等。在治療過程中,仔細評估患者針對腫瘤產生的免疫反應，對於發現新的腫瘤反應標記物有重要意義,同時也可以為患者提供個體化的,最佳的免疫治療組合方案,從而使腫瘤患者獲得最大的收益。

目前上市的免疫藥物有幾種,已經

成為很多病種的治療方案。還有更多

正在進行臨床試驗,會在未來逐漸上市。

免疫藥物對腫瘤的作用通常要慢一些。

免疫藥物是通過激活免疫系統,而間接

殺死癌細胞,因此變數比較大。很多患

者用了好幾個月的葯,也不完全確定到

底起作用了沒有。免疫藥物帶來了一

個前所未有的現象,叫「假進展」

( pseudoprogression)約10%使用免疫

藥物的患者,用藥後CT掃描會看到「腫

瘤變大」。如果按傳統經驗,這是藥物

失敗,應該換藥。但實際上後來知道,葯

物是成功的,因為這10%患者後來腫瘤迅

速縮小。「假進展」出現的主要原因是

免疫藥物起效後,會引發大量免疫細胞

進入腫瘤組織。其實,這是免疫細胞部

隊進入戰場。

PD-1抑製劑之所以備受關注,是因

為它應用範圍很廣。對很多實體瘤,包

括肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑色素瘤

等,它都有不同程度的效果。但它目前

並不完美,最大的問題之一就是響應率

不高。對於絕大多數癌症,響應率通常

不到20%,而且我們無法準確預測誰是

那20%。

但霍奇金淋巴瘤是個大大的例外。

在臨床試驗中,使用PD-1抑製劑以後,

近70%的霍奇金淋巴瘤患者腫瘤明顯

縮小,其中超過20%是完全緩解。這個

比例非常驚人。

大家要知道,參與臨床試驗的,多

已是其他治療手段已經失敗的患者,

化療、放療、骨髓移植等效果不佳。

為什麼PD-1療法對霍奇金淋巴瘤

如此高效?這不是意外,它背後其實有

非常有趣的生物學原理。大家發現很

多霍奇金淋巴瘤有一個特點:攜帶一

種特別的染色體變化,叫9p24.1擴增。

9p24.1就是9號染色體上的p24.1

這個特定位置。如果把染色體比喻成

街道,這就像9街上的24段1號。正常

細胞有兩條9號染色體,一個來自父親,

一個來自母親,因此就有兩個9街p24

段1號。而霍奇金淋巴瘤,通過9p24.1

擴增,可能有高達幾十個9街p24段1號。

搞這麼多9p24.1來幹啥呢?因為9街

p24段1號是個豪宅,裡面住著兩位

「美女」,基因PD-L1和PD-L2。

我們體內的免疫細胞是警察,見到

流氓癌細胞就殺。因此癌細胞要活下

來，必須有各種手段來和免疫細胞搞

好關係。其中的一種手段,就是送上

PD-L1和PD-L2這兩位美女,色誘警察。

這兩位美女之所以能誘惑警察,是

因為免疫細胞上有另一個蛋白叫PD-1。

它能根據PD-L1和PD-L2的多少,來控制

免疫細胞活性。當PD-1遇到癌細胞送

來的PD-L1或者PD-L2,就會給免疫細胞

發送一個信號:對方雖然幹了壞事,但

其實人不錯的,放過算了。霍奇金淋巴

瘤通過擴建9街p24段1號豪宅,包養了

大量PD-L1和PD-L2。關鍵時候,全部拿

去送免疫細胞,導致後者陷入溫柔鄉,

不可自拔，失去戰鬥力。

而PD-1抑製劑這類免疫藥物,比如

Keytruda和Opdivo,之所以有效,就

是因為它們結合PD-1的能力比PD-L1

和PD-L2還要強。能「第三者插足」,

把PD-1搶回來進行社會主義核心價值

觀教育,讓免疫細胞重整雄風,回到抗

癌第一線。

為啥以前PD-1抑製劑治療癌症有

效率比較低?

因為癌細胞抑制免疫細胞的方法

有很多,就像給執法部門行賄方法很

多,不一定要送PD-L1和PD-L2這種美

女。多數癌細胞並不是主要靠

PD-1/PD-L1/L2信號系統來抑制免疫

系統的。如果是別的機制,PD-1免疫

治療當然無效。但霍奇金淋巴瘤不一

樣,它們大多都通過高表達PD-L1和

PD-L2,激活PD-I信號通路來限制免疫

細胞。從癌症進化角度來說,這非常

方便。但是任何事情都有兩面性,雖

然霍奇金淋巴瘤通過簡單基因變異

有效抑制了免疫細胞,但是一旦遇到

了對症下藥的PD-1抑製劑,就慘了。

霍奇金淋巴瘤的成功故事啟發我

們,精準免疫治療很有前途!

PD-1抑製劑不是萬能神葯,只是

免疫治療方法之一。通過了解腫瘤

使用什麼特定機制來抑制免疫系統,

才可能找到最有效的方法,讓免疫系

統恢復攻擊。

2017年5月免疫藥物PD-1抑製劑

keytruda被批准用於 msi-h/DMMR亞

型」的實體瘤。這是FDA第一次放棄

腫瘤的組織來源,並且按照分子特徵

來區分腫瘤類型。這是精準醫療邁

出的重大一步。由於10多種癌症類

型的患者會從中受益,大家戲稱這是

世界上第1個「廣譜抗癌藥」。

以前抗癌藥上市,總是要按照來

源指明腫瘤類型,比如用於治療肺

癌、乳腺癌、結直腸癌等。而這一

次,腫瘤來自哪裡不重要,關鍵看基

因突變類型(也叫「分子/生物標記

物」)。這說明，抗癌免疫葯正式

進入「異病同治」的階段。

那麼,什麼是「MSI-H/dMMR亞

型」?為啥對PD-1藥物響應好?如何

知道患者是不是這種亞型呢？

MSI-H的中文是「微衛星不穩定

性高」,dMMR的中文是「錯配修復

缺陷」。這是在很多實體瘤中都存

在的一種亞型,但比例不高。結直腸

癌、子宮內膜癌、胃癌等類型中患

者人數相對較多。這種亞型腫瘤的

特點,就是修復DNA的一些重要蛋白

失去功能。這導致DNA出錯概率大大

增加,因此這類癌細胞中出現大量的

DNA突變(這點對響應免疫療法非常

重要)。這類腫瘤如果進展到晚期,

通常對化療不敏感,而且由於DNA突

變多;容易進化而產生耐葯。但隨著

PD-1/PD-L1抑製劑的出現,柳暗花明

又一村,這類腫瘤對免疫療法的響應

異常好,遠超絕大多數腫瘤類型。比

如某次臨床試驗顯示,患者使用PD-1

藥物後,腫瘤明顯縮小比例高達

39.6%,其中包括有11位患者腫瘤徹

底消失。前文說過,對於很多其他癌

症類型,這個比例通常不到20%。

按照傳統組織來源分類,這次一

共有15種癌症類型的149位晚期患者

加入了臨床試驗。

更讓人振奮的消息是,出現響應

的腫瘤類型非常廣,包括:結直腸癌

(32位),子宮內膜癌(5位),胃癌(5位),

膽管癌(3位),胰腺癌(5位),小腸癌

(3位),乳腺癌(2位),前列腺癌(1位),

食管癌(1位),小細胞肺癌(1位)。從

這個結果看起來,如果確定是

MSI-H/dMMR亞型,各種各樣的腫瘤都

有可能從PD-1免疫療法中獲益。

為啥dMMR亞型效果好?

這裡面生物學非常複雜。但目前

認為,主要是因為它們DNA突變多。

為啥突變多就對PD-1療法響應好？

要回答這個問題,得從腫瘤的「免

疫逃逸」說起，目前看來,惡性腫瘤要

發生,至少需要兩個條件,第一是基因

突變,第二是免疫逃逸。免疫細胞是身

體內的保護神。我們體內出現基因突

變的壞細胞,絕大多數會立刻被免疫細

胞識別並且清除。要形成腫瘤,就必須

擺脫免疫系統監管。

癌細胞如何擺脫免疫細胞呢?黑社

會如何擺脫警察呢?

兩條路：

偽裝好人,讓警察根本識別不了。

賄賂警察,讓警察識別後不攻擊。

這兩個辦法都能實現免疫逃逸,不

同的癌細胞會選擇不同的途徑。

免疫治療的時候整體響應率低,就

是因為每一種療法通常只對一種特定的

逃逸方式有效。對PD-1抑製劑而言,只

對選擇第2條路的流氓才有效,對於選

擇第1條路裝好人的流氓無效。如果

不進行精準醫療,而是盲試,很多時候

沒有對症下藥。

MSI-H/dMMR亞型」腫瘤細胞DNA突

變多,長相奇特,就像豬八戒,免疫細胞

一眼就看出來有問題。因此腫瘤只好

依賴第2條路來進行免疫逃逸。其中一

個重要方法,就是啟動PD-1/PD-L1系統

來抑制免疫細胞。

PD-1抑製劑,專門攻擊的就是用

PD-1/PD-L1系統來躲避免疫系統的腫

瘤。這就是"MSI-H/dMMR亞型」腫瘤

響應PD-1療法效果良好的原因。

雖然"MSI-H/dMMR亞型」腫瘤對

PD-1抑製劑響應非常好,但這種亞型

的腫瘤,在各種組織的癌症中都是少

數。比如晚期轉移的結直腸癌中,只

有5%左右是這種亞型。其他95%的結

直腸癌,如果盲目單獨使用PD-1抑制

劑,效果是很差的。因此,必須精準

醫療!

如何知道一位患者是否屬於

「MSI-H/dMMR亞型」?主要有兩種

檢測方式:蛋白檢測或者DNA檢測。

目前蛋白檢測更便宜,應用也

更廣泛。判斷「MIS-H/dMMR亞型」,

通常需要檢測4種蛋白：MLH1、

MSH2、PMS2和MSH6。只要腫瘤細

胞缺了其中一個，就屬於

MSI-H/dMMR亞型。

可以預見,在結直腸癌、子宮

內膜癌等類型,檢測MIS-H/dMMR亞

型會成為診斷的標準步驟。

國內患者因為種種原因,目前

還無法方便地買到進口免疫治療

藥物。但如果有相關臨床試驗,鼓

勵MSI-H/dMMR亞型患者積极參加。

免疫療法和靶向療法一樣,也

需要精準醫療。我們還有很長的

路要走,但毫是無疑問,現在大家

朝這個方向邁出了堅實的一步。

關於免疫治療的方法和話題還

很多，由於時間的關係今天只聊

到這裡。

(資料來源：《腫瘤學》（第4版 曾益新主編）；

《癌症.新知：科學終結恐慌》李治中著)

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