哺乳動物細胞中一對旁系同源細胞因子構成了抑制痘病毒感染必要宿主屏障

近日，美國德克薩斯大學聖安東尼奧健康科學中心微生物免疫及分子遺傳系項焰教授課題組發現了新的痘病毒抑制因子，破解了困擾痘病毒宿主範圍研究領域長達幾十年的「謎」。相關研究成果發表在微生物學著名學術期刊《PLos Pathogens》上。

新發和再發傳染病對於公共衛生業已成為主要的威脅。尤其是一些動物疫源性傳染病對於人類仍然是致命的，例如，SARS, 禽流感，猴痘，Ebola。對於包括冠狀病毒和流感病毒的多數病毒而言，病毒特異性受體在宿主種屬特異性上的差別是導致病毒無法跨種屬傳播的主要障礙。然而，痘病毒幾乎可以進入所有哺乳動物細胞。對於一些痘病毒存在宿主特異性並且它們又是如何跨越到新的宿主，我們仍然不是十分清楚。痘病毒屬中的一些病毒是對人類和動物致命的，其中最為「臭名昭著」的就是天花病毒。由於疫苗的全球免疫接種，天花已經被成功根除，常規疫苗接種也隨之停止了。目前，人類對於動物疫源性痘病毒是易感的，一些與天花病毒親緣關係較近的痘病毒仍然在家畜及一些野生動物中流行。一些宿主範圍較窄的痘病毒，例如，羊痘病毒屬的羊痘病毒，山羊痘病毒，牛結節性皮膚病病毒，僅在反芻動物（羊，山羊和牛）中流行，對畜牧業造成了巨大的經濟損失。雖然我們對痘病毒的宿主限制性機理仍然不甚了解，但是基於這一特點，宿主限制性痘病毒已經被開發成為安全的疫苗載體，並用於研究基因治療和溶瘤病毒治療。

痘病毒編碼多個名為「宿主範圍基因」的蛋白，這些蛋白在痘病毒宿主範圍選擇上具有重要作用。VACV的K1L和C7L基因是最先被發現並且也是最為重要的「宿主範圍基因」。VACV在絕大多數的哺乳動物細胞若要成功複製，至少需要K1L 和 C7L基因中的一個，缺失掉這兩個基因，會導致病毒無法完成複製周期。K1L僅存在於VACV和一些相關痘病毒中，但是，與VACV C7L功能相同的同源類似物卻幾乎存在於所有的哺乳動物痘病毒中。

SAMD9首先被報道，在人源細胞系中可以阻斷痘病毒突變株vK1L-C7L-的複製，雖然痘病毒編碼的K1和C7蛋白在結構上存在很大差異，但是K1和C7及其同源蛋白均可以獨立的結合和抑制人源SAMD9。人類和其他哺乳動物同時編碼一個在基因組上同SAMD9毗鄰的類似的蛋白，即SAMD9L。人類SAMD9和SAMD9L廣泛表達於各種組織中，並且表達水平可以被干擾素的誘導。進化分析顯示這一對旁系同源類似物來自於哺乳動物進化早期同一基因祖先，而在一些哺乳動物中只保留了SAMD9和SAMD9L的其中之一。例如，小鼠中只保留有SAMD9L，而在很多的反芻動物中保留的是SAMD9。

雖然SAMD9在人源細胞水平被證實為痘病毒抑制因子，但是這一抑制作用在機體水平和其他哺乳動物種屬中也一樣的重要，這一點仍然是未知。而且，SAMD9L是否在宿主的防禦系統中起了怎樣作用亦是未知。

由於小鼠天然缺失SAMD9, 而只保留了SAMD9L, 所以成為研究SAMD9L功能的最佳動物模型。將VACV的K1和C7基因進行缺失突變獲得了突變株（vK1L-C7L-），該突變株不能在正常小鼠細胞中複製，從而不能感染正常小鼠模型。然而，該突變株可以在SAMD9L敲除小鼠中成功的複製和表現出毒力。在人源組織細胞中，雖然同為痘病毒抑制因子，SAMD9表現為組成性活性，而SAMD9L卻表現為干擾素誘導性活性。利用Crispr-Cas9技術敲除人源組織細胞中的SAMD9，vK1L-C7L-便可以複製。如果要實現vK1L-C7L-在干擾素處理過的人源細胞中複製，則需要同時敲除SAMD9和SAMD9L。雖然在人源組織中SAMD9和SAMD9L可以被痘病毒編碼的K1、 C7及其同源蛋白所拮抗，但是在一些以反芻動物為主要宿主且具有較窄宿主範圍的痘病毒所編碼的病毒蛋白C7（例如sheep poxvirus）則不能拮抗小鼠SAMD9L的抑制作用。

該研究發現SAMD9L與SAMD9是功能相似的宿主抑制因子，痘病毒只有拮抗了SAMD9/L的功能才能在宿主內複製與致病。同時，研究人員也發現SAMD9/L存在宿主種屬特異性，並且痘病毒在拮抗SAMD9/L的功能上也存在種屬特異性，這一結果顯示SAMD9/L構成了阻止痘病毒跨種屬傳播的種間屏障。該課題的深入研究有望使人們對痘病毒的宿主轉換和感染範圍擴大做出預測。

編輯：ipsvirus

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！