一個基因讓阿爾茨海默發病率增高 12 倍

這是一場特別的聚會，會場的每個人都有一個共同點：在他們的 DNA 中有一個正在倒計時的定時炸彈。

聚在這裡的工程師、醫生、金融從業者以及農民，他們都通過基因測試了解到自己攜帶著一個或兩個拷貝的 APOE4 。APOE4 是 APOE 的一個等位基因，可以極大地增加攜帶者罹患阿爾茨海默病（Alzheimer』s Disease）的風險。目前，阿爾茨海默病還沒有很好的治療方法，同樣沒有有效的預防手段。因此，這些 APOE4 基因攜帶者求助於互聯網，並形成了他們自己用於應對阿爾茨海默病並且保持大腦健康的策略：高脂飲食、定期禁食、健康油脂、補劑、定期查血以監測一種特殊形態膽固醇的含量，以及運動、運動、再運動，甚至包括了在會議室的地板上赤著腳側翻跟頭。

這些辦法中的一部分有或多或少的科學研究支持，而其他的大多只是純屬猜測。即便如此，所有的策略對於這一群 APOE4 攜帶者來講都值得一試，畢竟他們見過太多親屬家人們與阿爾茨海默病的痛苦掙扎，因而幾近絕望地想要避免自己跌入遺忘的深淵。

低成本基因測序的到來解開了我們 DNA 的許多秘密，讓我們知道自己的祖先是否是穴居人，產生乳糖不耐受的趨勢，可能甚至包括在運動中腱損傷的風險。但是獲得這些知識是有代價的：科學通常可以告訴我們可能會得哪些疾病，但卻無法告訴我們如何去預防。

只要在谷歌上搜索「預防阿爾茨海默病」，我們就能得到不計其數關於「有前途的治療方法」的詞條，但是幾乎沒有人能給出確切的答案。某些網站可能建議多吃藍莓，然而其他的網站可能強推椰子油，而另外的網站卻在鼓吹魚油的強大功效。在一片嘈雜聲中，這些 APOE4 風險基因攜帶者因互助聚到一起，實際上把自己變成了一個個微型的科學實驗，或者，如他們所說，「樣本容量為 1 的研究」 (n=1 studies)。

「這一切開始變得讓人疲憊，尤其是我們常常自問，『我究竟在做什麼？』」APOE4 基因攜帶者特蕾莎（為了保護隱私而不願透露全名）如是說。「這個 APOE4 小組的好處之一就是，我們討論關於攜帶這個基因的一切問題（包括心理負擔），並且嘗試著去讓一些都變得更加清楚，有合理解釋。」

得知自己攜帶 APOE4 基因是一件非常可怕的事情。10 個成年人中就有大約 1 個人會在 65 歲後患上阿爾茨海默；到了 85 歲，這個風險會增加 50%。如果攜帶了一個拷貝的 APOE4，患遲髮型阿爾茨海默病的概率就會增加 3 倍；攜帶兩個拷貝，幾率則會增加 12 倍。

對貝蒂·格力森·拉西（Betty Gleason Lacy）和雪萊·阿爾法多（ShelleyAlvarado）姐妹倆來說，這不僅僅是數字那麼簡單。

她們阿爾茨海默病的家族發病史非常多：母親，祖母以及曾祖母都罹患阿爾茨海默；她們的父親也有痴呆症的癥狀，儘管這很可能會追溯到不同的源頭。

姐妹二人都攜帶了一個 APOE4 基因的拷貝。她們的哥哥有兩個拷貝。這對姐妹親眼見證了這種疾病如何漸漸在一個人的大腦中生根發芽；她們的父母，曾經勇往直前、聰明能幹而且堅強獨立，如今僅剩幼兒的行為和意識能力。

製藥業無法為阿爾茨海默患者提供切實的希望：一種又一種葯在臨床實驗中遭遇滑鐵盧。因此拉西自己開始做研究，作為一名公民科學家（citizen scientist）交錯穿行於整個國家，參加此類會議，致力於從其他 APOE4 基因攜帶者身上獲得更多的新見解。

「我有非常強大的動力去解密阿爾茨海默病，」拉西說，「我們可以不必生活在那個渺無希望的錯誤觀念中，一遍遍告訴我們阿爾茨海默是無治之症。」

問題在於，正如業界和科研圈都知道的那樣，那不是一個錯誤的觀念。阿爾茨海默病確實無葯可醫。

許多 APOE4 攜帶者堅信改變飲食習慣可以給預防阿爾茨海默病帶來希望，但要科學地驗證這個假設的科學性非常困難，馬薩諸塞州總醫院基因和衰老研究組負責人魯道夫·坦茲（Dr. Rudolph Tanzi）如是說。他正在和一個公司合作研發一種維持大腦健康的補劑，但如果申請資金支持是為了研究降低碳水化合物日常攝入等低成本干預的治療手段，則難上加難。

「這些測試都非常昂貴，」坦茲說，「如果白色的小藥片不能讓投資者有利可圖，誰會來投資這種研究呢？」

阿爾法多和貝蒂·格力森·拉西在她們的父親身旁。這對姐妹都攜帶有可升高遲髮型阿爾茨海默病發病率的 APOE4 基因突變。圖片來源：STAT

假說眾多，靠譜的證據無幾

一個簡單的科學知識：APOE 基因指導身體產生名為載脂蛋白 E（Apolipoprotein E）的蛋白質。這種蛋白最終能幫助機體調控膽固醇在血液中的濃度。目前，APOE 基因已發現有三種主要的突變體：e2，e3 和 e4。它們之間只有很小的差異。

但是這些「非常、非常微小」的差異「卻能對蛋白後期被處理的方式有相當深遠的影響，」加州大學舊金山分校的阿爾茨海默病研究者羅伯特·馬利（Robert Mahley）說。馬利是 17 年前發現 APOE 蛋白的第一人。

APOE4 如何增加阿爾茨海默病風險的機制仍然一個巨大的謎團。但可以肯定的是，它和在患病大腦中聚集的蛋白沉積澱粉樣斑塊（amyloid plaques）聯繫緊密。這些毒性蛋白可以導致神經細胞壞死，並進一步惡化各種癥狀。

阿爾茨海默病有非常多的共風險因子，例如糖尿病、抽煙以及高血壓。因此馬利建議他的患者控制膽固醇的攝入，維持正常血壓，並且積極地治療糖尿病以降低他們罹患阿爾茨海默病的風險。但是除了這些預防措施以外，科學界無法給 APOE4 攜帶者更多有針對性的建議。

在阿爾茨海默病風險人群的圈子裡盛行一種低碳水高脂的「生酮飲食法」（ketogenicdiet）。和流行的阿特金斯減肥法類似，這種飲食形式的目的在於重新訓練身體使用脂肪而非葡萄糖作為主要的供能物質。

生酮飲食法最早在 20 世紀 20 年代在預防癲癇病人發作的實驗中被證實有效，提示這種飲食方式可能存在潛在的廣泛神經保護作用。雖然沒有證據證明生酮飲食法可以提高 APOE4 攜帶者的大腦認知功能，人們依然寄希望於這種改變能幫助他們防止阿爾茨海默病的產生。

另外一部分人則採用了定期合理禁食的方法。他們從奈及利亞悖論中（Nigerianparadox）中尋求安慰：儘管 APOE4 等位基因突變在年長的奈及利亞人中的佔比非常高，阿爾茨海默病的發病風險卻沒有增加。與之對比的是，非裔美國人中存在 APOE4 突變等位基因的概率和奈及利亞的群體差不多，但卻有高的多的患病率。

這兩個人種之間最大的區別在於奈及利亞人心血管病的病例遠遠低於非裔美國人，同時脂肪和膽固醇含量也相對較低。因此，奈及利亞人階段性的低卡路里攝入的飲食模式可能降低了他們出現阿爾茨海默病癥狀的風險。（除此之外還有更加寬泛的證據顯示禁食可以延年益壽，不過大多數的科學研究是在實驗動物上進行的。）

階段性禁食顯然有其擁躉。其中一位是 62 歲的科羅拉多居民喬治（為保護隱私受訪者不願透露全名）。

他親眼目睹了他的母親在阿爾茨海默病的痛苦中日漸衰弱，又在 2009 年得知了自己攜帶 APOE4 基因。他的妻子也是攜帶者。

他們會定期拜訪並諮詢心胸外科醫生史蒂芬·甘德里（Steven Gundry），他是多本飲食法書籍的作者同時還銷售一系列飲食補劑。[他還支持了女星格溫妮絲·帕特洛 (GwynethPaltrow) 的不怎麼科學的健康網站 Goop ]。在甘德里眾多有爭議性的建議中，其中一條是，避免食用含有植物凝血素（lectin）的食物，例如番茄、辣椒、豆類、扁豆以及通心粉。

喬治說這種飲食方法讓他產生了共鳴：「我想要回歸到我們祖先的生活方式。」

每過兩周，他會禁食 4~5 天，並且非常嚴格地記錄他的食物攝入量，保證他的禁食計劃順利並且持續進行。（他就是那個在會議室里做側空翻的人。不管在哪裡他都必須完成自己的有氧訓練計劃。）喬治還周期性地測量一系列血液生物指標，包括小而密低密度脂蛋白（sdLDL），這種膽固醇就是甘德里認為的 APOE4 基因變異攜帶者體內主要的「搗蛋鬼」。如果喬治對實驗室測試報告上的數據不甚滿意，他就會立刻調整他的飲食計劃試圖將 sdLDL 的指標調到合理區間內。

喬治承認：「我可能比大多數人都狂熱吧。」

主流的科學家指出，這樣的理論雖然非常吸引人，但是依然距離被科學數據證實非常遙遠。例如，甘德里說他有一些傳聞軼事類的證據支持他的理論，但並沒未發表的嚴謹臨床試驗來支持他通過飲食來預防阿爾茨海默病的觀點。

儘管滿口保證能維持大腦健康的書籍和益腦遊戲數不勝數，背後的科學證據卻寥寥無幾。

「我必須說，這些數據根本經不起考驗，」馬利說，「要證明這種有關生活習慣的假說真的非常困難。生活習慣是一門有軟科學，營養也是，因為不同的人對飲食的機體反應幾乎天差地別。」

為每個腦細胞戰鬥到底

除了有 DNA 上有一些相似，兩姐妹拉西和阿法拉多幾乎沒有更多的共同點了。拉西是一個左傾的精神病學家，信一點佛教。阿法拉多是一個手術護士，非常保守而且是虔誠的基督教徒。她們從來不怎麼親近，直到最近她們發現自己的 DNA 中都攜帶 APOE4。

看著他們的父母日漸衰弱下去，她們非常清楚攜帶 APOE4 究竟意味著什麼。

她們的父親是二戰老兵、一位內科醫生，而母親則幫助籌建了一所位於加州長灘的自閉症兒童學校。那個學校，阿法拉多開玩笑說，是她們母親第四個孩子，在遺囑里能享受和其他生物學子女一樣的待遇。但是她們父母對於自己成就的記憶早已模糊不清。這對姐妹只能眼看著父母的病情日益加重，束手無策。

拉西曾經嘗試改變她母親的飲食結構，和她自己一樣食用高脂肪低碳水，多吃綠葉蔬菜、魚類、堅果和植物油等。但事實證明要在她母親所在的老年人集體生活社區實現這種飲食非常困難。因此她們決定下一次母親生病的時候，她們會讓感染帶走她的生命，而不再努力治療讓母親繼續痛苦地活著了。這或許也正是他們的母親所希望的。

同時，她們在 APOE4 互助會上和新朋友分享預防疾病的方法。這個互助會和在聖地亞哥召開的「低碳水 USA」（Low Carb USA）飲食大會同時進行。

「我們就像煤礦里的金絲雀。」阿法拉多說。（編者註：也許他們嘗試預防性飲食的經歷可以像金絲雀一樣被用作煤礦事故的早期預警。）

這個互助會是朱麗葉·格里高利（Julia Gregory）的主意。朱麗葉是一位前婚姻諮詢師，五年前發現了自己攜帶兩個拷貝的 APOE4 基因。當時她馬上就要到 50 歲了，寄了一份唾液樣本給基因測序服務公司 23andMe。她的測試結果給了她當頭一棒，但是為她提供的健康意見非常有限：醫生除了建議她多做一些填字遊戲和廣場舞之外，幾乎給不出任何預防阿爾茨海默病發病的策略。

因此，格里高利與那些 23andMe 論壇上和她一樣的 APOE4 攜帶者站在了一起，並且同他們一起進行頭腦風暴，試圖找出一些能夠幫助自己預防阿爾茨海默病的手段。

參與者互相之間分享生活習慣小知識以及來自科學研究的觀點。最終，格里高利將這個團體變成了一個正式註冊的非營利性組織，APOE4 Info。格里高利現在全職運營這個機構，管理網站的線上論壇，並且向那些最近得知他們 APOE4 情況的人提供消息。

格里高利同樣拿她的飲食進行實驗，但是是通過一種相對緩和的方式。「我完全不像我們的某些成員一樣幾乎狂熱和嚴格地對待我們的飲食，」她說，「一想到生活中要失去黃瓜和西紅柿，我就要幾乎崩潰了。」

今年的見面會吸引了許多來自世界各地的 APOE4 攜帶者。他們都聽了將糖尿病和阿爾茨海默病相關聯的講座，討論了他們各自進行的實驗，對各種術語簡直可以像一個經過訓練的神經科學家一樣如數家珍。

「我覺得自從我加入了這個團隊以來，我的生活方式越來越健康了。」83 歲的攜帶者黛安娜·羅斯這麼說。她降低了自己的碳水化合物攝入、增加了蔬菜和蛋白質在日常飲食中的佔比，她的醫生告訴她，她的身體狀況正在呈現出非常喜人的改變。

見面會的成員還會討論由攜帶 APOE4 帶來其他更廣泛的影響，包括遭受基因歧視的可能性。手術護士阿法拉多擔心萬一她在工作中一不小心說漏了嘴，她的同事們會做出什麼樣的反應：她的同事會把她一時遺忘看做無關痛癢的小事，還是有著更深暗示的標誌呢？

至於拉西，她正將她的精神病診所服務擴展到一個更加老齡化的群體中，特別對患者的生活方式和飲食習慣向她自己在嘗試的方向進行諮詢。這條道路非常漫長，但她相信這些生活習慣的改變會有幫助。

「我非常有動力，」她說，「為了拯救每一個腦細胞而努力。」

來源：基因谷

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