肺癌EGFR19和21基因突變的區別和治療啟發（二）

（接上）

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VEGFR靶點表達- -19基因突變VEGFR靶點有表達的機率或許高於21基因突變

觀察到身邊病友對抗血管生成藥的應用中，尤其類似阿西替尼這類以V靶點為主靶點的類別藥物有效性來看，19基因突變遠遠高於21基因突變，目前沒有任何數據說明19基因突變V靶點高表達的機率高於21基因突變，但實戰經驗提示我們，21基因突變的病友在使用V靶點類別的藥物時，需要更加靈活和謹慎，尤其在輪換吃法中，一旦失去V靶點藥物的有效抑制（單葯），會遭遇不可避免的癌細胞的反彈, 所以風險管理, 在靶向輪換中是重中之重。

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脫靶率- -21基因突變在靶向葯更換使用過程中，存在更多脫靶情況，脫靶機率高於19基因突變

過往的最多問題是：為何靶向葯會在不同更換階段表現出不同的效果？上次有效？ 這次無效（脫靶）？

靶向葯之所以能抑制住癌細胞的信號傳導，切斷其增殖、轉移、分化的進程，就是因為靶向葯分子猶如一把鑰匙插入所針對靶點的ATP結合域（鎖孔），切斷下游癌細胞信號通路的磷酸化，進而控制癌細胞的信號傳導。但問題是為何21基因突變病友的鑰匙（靶向葯A）, 如果沒有耐葯，隔段時間再次插入鎖孔（ATP結合域）會找不到位置而失效呢？（脫靶），這或許正與以上的21突變外顯子突變位點在ATP結合域中的位置因為遠離關鍵點有關係。而19基因突變的顯子位置恰恰對於ATP（結合域）更為關鍵，這或許是為何19基因突變病友少見到這類脫靶情況發生的原因之一。

那麼如何破解這類脫靶所帶來的困惱呢，病友的連藥方法經常是破解這種脫靶的關鍵方法，當今所有的靶向聯合吃法均來自靶向輪換，靶向輪換最早並一路開創的聯合吃法，引領著當今聯合吃法的最前沿（後面再談）。

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CMET原發耐葯- -21基因突變存在更多的CMET原發耐葯， 而19基因突變病卻極為罕見

到目前還沒有找到更詳細的研究數據資料來證明為何21基因突變人群更容易產生發生CMET擴增導致耐葯或者一開始就合併CMET原發擴增而不是T790，但從身邊病友的情況來看， 卻發現大約20%的病友存在著CMET原發擴增情況。

這是一個讓人驚訝的現象，這預示著不少的21基因L858R突變的病友一開始寄託高希望的一代靶向葯會遭遇到第一個月的直接無效而失敗，或者3個月內就馬上無效的境地。然而如果通過和CMET抑製劑聯合使用後卻往往能取得很明顯的效果。

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2992敏感度- -約15%比率的21基因861Q外顯子突變類型的，在對2992阿法替尼的敏感度上，遠遠高於19突變

2015年吳一龍教授的研究發布，重點說明了2992阿法替尼在18，20(S768)，21(861Q)等稀少基因突變外顯子上的優異表現，對於抗癌佔線上的病友的確價值不菲。而實戰中，身邊病友18和21(861Q)基因突變類型的，對於阿法替尼的反應率幾乎達到了100%，未見到完全失敗的，區別僅僅在於耐葯時間長短。

阿法替尼針對這幾個突變的敏感度，遠遠強於特羅凱，易瑞沙，凱美納。是不是相比19基因突變，21基因突變的病友更加容易存在HER2表達和CMET擴增呢？ 反而VEGFR靶點的表達卻遜色於19基因突變？ 我們繼續期待更多的研究資料和檔案。

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一代靶向葯輪換- -特羅凱或凱美納藥物分子更容易比易瑞沙與21基因外顯子突變域結合。所以19基因突變的，不要輕易把正在吃的易瑞沙更換成特羅凱或者凱美納，有脫靶進展的風險。

針對19基因突變，在本文的第2點上已經充分說明了特羅凱類別的藥物對21基因突變人群的降解性和結合優勢，加上特羅凱類本身藥物濃度強於易瑞沙，而且藥物分子式完全不同，並且更加具備較強的血腦屏障穿透能力。所以我們並不推薦把一個強有力更敏感的藥物（特羅凱，凱美納）突然用一個相對敏感度更低的藥物（易瑞沙）來取代在21基因突變上的應用。這就如鑰匙和鎖孔的關係，這樣的取代會經常發生脫靶而導致新更換的藥物無效。相反，用濃度更強的藥物取代弱的藥物方法，在21基因突變的應用上，或許會有不弱的效果。

一些病友經常會提出這樣的問題：我們現在能不能把有效當中的易瑞沙換成特羅凱？或者把有效當中的凱美納換成特羅凱，或者把特羅凱、凱美納換成易瑞沙，是否可行？

答案也就很清楚了——如果21基因突變的病友正在吃易瑞沙時候，你想換成特羅凱和凱美納，我認為這是一個不算太壞的選擇。因為對於特羅凱類藥物更加敏感於21基因突變，更加容易入腦並形成保護，且藥物濃度更高，適應各類出錯基因更強。相反，如果19基因突變的吃易瑞沙表現不錯，想不出什麼理由去更換相對敏感度弱於易瑞沙的特羅凱或者凱美納，因為脫靶的威脅和風險會極大的威脅到後續治療過程和效果。

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短期耐葯應對方式- -19或21基因突變的，如果4-7個月期間均發生耐葯，19基因突變應對辦法相對21基因突變更為簡單和容易

排除特殊耐葯基因和抑癌基因的影響，19和21基因突變病友在4-7個月期間發生耐葯（21基因突變病友遠遠多於19基因突變病友），CMET擴增和T790基因突變往往共存但丰度均低，而21基因突變病友對付這種耐葯的情況將更加複雜， 如果一味的單獨使用T790或者CMET抑製劑均會遭遇到控制不力或者短期耐葯的特點（3個月左右甚至更短），而相對來說，19基因突變的情況更簡單，往往T790丰度高於CMET, 對應方式也就更簡單，但均會同樣遭遇到T790抑製劑短期耐葯的情況，風險同樣存在。

實戰中來看，對於這個一代靶向葯4-7個月耐葯機率處於高位（高於 50%比率）的所有基因突變病友來說（21突變的尤其常見），危險和威脅更大, 尤其需要高度警惕, 茲認為應該是21基因突變病友必學習內容，此點上，容易走入急於立即放化療持續的誤區，讓身體免疫體質和質量立即下跌到一個階段，不利於長期控制；個人認為靶向輪換可能是最佳選擇的辦法，希望病友務必---再務必----再再務必 能高度警惕這個類型！！！

有著19和21基因突變的類型，有時並不一定代表著絕對好運，因為發生轉移的機率會遠遠高於其餘基因突變或者基因全陰的類型，既然有轉移，就會有進化，就會有困難！因為轉移才是抗癌中的重中之重！也是對生命威脅之關鍵點，轉移面和範圍也預示著奪命的點和對系統性炎症的觸發點，所以我會經常用這句話會反覆提醒身邊的肺癌病友： 每天既要樂觀自信但也要如履薄冰！一旦抗癌，終身抗癌，終身抗炎！

一起共勉！

--7歌

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