「全新的治療策略」 -2018 ECCO會議極速報道
Dr. X為您帶來ECCO會議前方報道
2018 ECCO會議報道：全新的治療策略
2018年ECCO會議於2月15-17日正在維也納舉行。一年一度的ECCO會議由歐洲克羅恩病與結腸炎組織舉辦，是世界最著名的炎症性腸病學術盛會，全世界超過6000名IBD專家和學者參加了此次會議。
在此次會議中，發布了大量IBD疾病相關的研究和進展，世界最著名的專家學者進行了學術演講，同時報告了多個高質量的臨床試驗結果。
Dr.X有幸到現場參加了此次會議，在前方第一時間為您帶來學術報道，請您跟隨Dr.X的視角，來深入了解此次ECCO會議的學術前沿信息。
值得一提的是，來自我國浙江大學邵逸夫醫院IBD中心的葉玲娜醫生（下圖右1），獲得在2017 ECCO-AOCC Travel Grant，並在2月16日下午的會議現場頒發了證書。祝賀浙江邵逸夫醫院，祝賀葉玲娜醫生。
大會的第二個學術主題（Scientific session）是「全新的治療策略」（Novel treatment strategies。下面請看Dr.X在前方發來的現場報道。
主題發言 1：
聯合使用新的不同作用機制的藥物
Combining new drugs with different mechanisms
Shomron Ben-Horin（以色列）
藥物聯合治療的目的，是提高療效。聯合治療有兩種模式，一種是所謂「添加效應」，聯合治療的療效是幾種藥物作用之和。另一種是所謂「協同效應」，聯合治療的療效＞幾種藥物單獨作用之和。
對於IBD的治療來說，我們從來沒有嚴格地評估過聯合治療的協同作用，之前也很少直接研究IBD聯合治療的效應。目前這方面的研究，最著名的是SONIC研究和SUCCESS研究，分別在CD和UC患者中證實了英夫利西單抗（IFX）聯合免疫抑製劑的療效，優於單葯治療。
關於聯合治療，在風濕免疫疾病領域有過不同生物製劑聯用的RCT研究，結果並不一致。總體來看生物製劑聯用不一定會獲得更好的療效，但往往帶來更多的不良反應。
2007年IBD雜誌報道過一項研究，使用英夫利西單抗（IFX）未緩解的CD患者，聯合使用natalizumab。結果顯示與IFX單獨治療相比，不良反應發生率類似，未顯示更高的緩解率，但在第10周觀察到CRP水平更大的變化。
最近正在進行的EXPLORER研究，是一項單臂開放性的研究，評估Vedolizumab + 阿達木單抗 + 甲氨蝶呤（MTX）治療高併發症風險的CD患者。前26周使用聯合治療，評估誘導內鏡緩解率。之後Vedolizumab單葯維持，78周時評估維持緩解的療效。目前研究正在進行，期待研究結果的報道。
不同的抗體或大分子生物靶向藥物，具有不同的蛋白質結構。由於發揮生物學效應的結果不同，因此作用的靶點不同。利用生物工程技術，目前正在研發將不同藥物的效應結構，整合到一個蛋白大分子中，這樣一個藥物就可以同時針對多個靶點。
這並不只是設想，而是正在成為現實。一種正在研發的大分子藥物（名為ABT122）,具有雙重的可變區域，可以同時靶向識別並阻斷腫瘤壞死因子（TNF）和IL-17A兩個靶點。目前正在進行I期臨床研究，用於治療MTX效果不佳的風濕性關節炎（RA）患者。
在腫瘤領域，這一雙重靶點藥物已經成為現實。一個名為blinatumomab的雙重靶點單抗已進入II期臨床研究，治療大B細胞淋巴林。而美國FDA在2014年12月，已經批准了新型雙重靶點抗體藥物用於臨床，治療淋巴細胞白血病。
除了雙靶點的大分子生物製劑之外，另一類是抗體-藥物複合製劑，其中一種是阿達木單抗結合糖皮質激素。這種藥物將糖皮質激素與單抗結合在一起，單抗可以特異性識別靶點，之後激素就可以做到靶向釋放。在關節炎的動物模型中，已證實這種抗體-激素複合藥物的療效更好。
IBD的聯合治療，也有中草藥的身影。2006年一項研究證實，對於5-ASA治療無效的輕-中度UC患者，使用薑黃素聯合5-ASA誘導治療，再使用5-ASA維持，會獲得更好的療效。
另一個藥物開發的新方向，是口服小分子藥物的聯合，「一粒葯」做葯靶向聯合治療。這需要在信號通路的更上游阻斷炎症反應。目前與IBD相關的小分子藥物靶點有Jak1、Jak2、Jak3、TYK2。這些上游靶點控制下游的各個細胞因子，包括γc家族、gp130家族、IFN家族、IL-10家族、βc家族等。將針對不同靶點的化合物製作成複合藥丸，也是未來很有前景的方向。
總之，IBD是一個發病機制複雜的疾病，一種藥物不可能解決所有問題。聯合治療可能會帶來更好的療效，但是需要認識不同藥物之間可能存在矛盾的機制和通路，潛在的副作用可能會增加，治療費用會上升。
期待在不遠的將來，不同生物製劑聯合治療，多靶點的複合生物製劑或小分子藥物會應用於IBD臨床治療。
值得一提的是，Shomron Ben-Horin教授於中國頗有淵源，目前是中山大學醫學院的客座教授，曾經在廣州中山一院IBD中心工作一年，現在依然與國內IBD團隊保持著密切的合作和聯繫，積極推動著中國與國際IBD領域學術交流與合作。
主題發言 2：
肛周克羅恩病的幹細胞治療-多學科管理
Stem cell therapy for perianal CD: multidisciplinary management
Silvio Danese（義大利）
肛周CD是一種極具挑戰性的疾病。在發病前20年，高達28%的CD患者會出現肛周病變，病變進展很快且具有致殘性。患者會出現肛周疼痛、失禁、社交或性功能障礙，常常止痛藥依賴，並頻繁住院。
面對複雜性肛瘺的CD患者，對醫生來說確實是很難處理，因此需要更好的「裝備」來應對肛周CD的挑戰。
在臨床上常見這樣的患者：年輕女性，診斷CD6年，複雜性肛瘺，有兩個開放瘺口，最近8個月一直有滲液。抗生素、免疫抑製劑、生物製劑治療均無效。對於這樣的患者，我們怎麼辦？
ECCO共識中提到，對於複雜性肛瘺，治療方案是在充分引流的情況下，使用英夫利西單抗或阿達木單抗。外科醫生的操作包括掛線引流、皮筋切開、纖維蛋白膠封堵、皮瓣推移等等，但仍有20%的患者最終會經歷直腸切除。
幹細胞治療是治療肛周瘺管的新興治療方案，與手術治療相比，侵入性低，沒有失禁的風險。使用幹細胞治療肛周CD，幹細胞可來源於骨髓，也可來源於自體的組織組織。
幹細胞治療肛瘺，如果有瘺管內口，首先需要清理和刮除瘺管，閉合瘺管內口。之後製備幹細胞製劑，沿著瘺管注入。
之前一項針對複雜性肛瘺的研究顯示，幹細胞製劑的在24周瘺管閉合的療效，顯著優於安慰劑，且治療安全性非常好，一直維持到52周。
除了上述局部注射的方式之外，近期新報道了生物支架用於CD肛瘺的幹細胞治療。其原理的將脂肪組織提取的間充質幹細胞進行培養，之後將細胞接種至生物支架上繼續培養。等支架上增殖足夠多的幹細胞自後，將支架填充至樓管內。這種幹細胞生物支架已被證明，對誘導複雜性肛瘺閉合有較好的療效。
幹細胞治療肛周CD，目前還有一些沒有解決的問題，例如：劑量優化、重複注射、治療方式、幹細胞來源（骨髓 vs 皮下脂肪）、使用支架等。未來需要更多的研究，來探索和回答這些問題。
主題發言 3：
小分子藥物又回來了
Small molecules are back
Laurent Peyrin-Biroulet（法國）
對於IBD的治療，目前生物製劑的種類有很多。而小分子藥物很少，未來有可能會增加。
事實上小分子藥物並不是新鮮概念，之前的傳統藥物（糖皮質激素、巰基嘌呤、甲氨蝶呤和5-ASA）實際上都屬於小分子藥物。
過去20年，生物製劑的出現是IBD治療的第一次革命。但生物製劑也存在一定的局限，例如療效不完全（原發無效患者約30%，每年繼發失效人群約10-20%)，免疫原性問題（與繼發失效相關，增加輸液反應風險，停葯後在治療時存在問題）和增加治療花費。
小分子藥物與大分子生物製劑有很多不同點。與大分子生物製劑相比，小分子藥物是化學合成，分子量小，半衰期短，可以計入細胞內發揮作用，口服用藥，作用機制通常是抑制受體或酶的活動，沒有免疫原性的問題。
目前證據最多的IBD小分子藥物是Janus激酶抑製劑（JAK） 。之前的研究顯示，小分子藥物Tofictinib治療UC，8周臨床緩解率19%，黏膜癒合率28%；54周臨床緩解率41%，黏膜癒合率46%。
一項network meta分析評估了結Tofictinib與不同生物製劑治療UC的差異。結果顯示Tofictinib與所有生物製劑在臨床應答、臨床緩解、黏膜癒合方面均沒有統計學的差異。
另一方面，與大分子生物製劑相比，小分子藥物在患者依從性和持續用藥方面，具有明顯的優勢。除了Tofictinib之外，其他小分子藥物Filgotinib和upadacitinib也正在用於IBD的治療。
對小分子Jak抑制來說，安全性是人們關注的問題。目前的研究數據顯示，Tofictinib、Filgotinib和upadacitinib總體安全性良好。使用Tofictinib發生帶狀皰疹的風險升高，但出於可控水平。每3個月需要監測淋巴細胞計數，如果＜750則需要立即停葯。
臨床研究數據表明，S1P受體調節劑（名為：Ozaniood）治療UC，8周臨床緩解率16%，黏膜癒合率34%；54周臨床緩解率26%，黏膜癒合率33%，均顯著優於安慰劑。
目前最新的小分子藥物（APREMILAST），是一種口服PDE4的抑製劑，在細胞內雙向調節炎症信號，目前正在研發之中。
總之，過去幾十年，傳統小分子藥物在IBD治療中扮演著重要的角色。小分子藥物的特徵可以解決某些當前IBD治療中的問題。口服小分子藥物已在CD和UC中證實了有效性，且沒有免疫原性的問題，對於生物製劑治療失敗的患者有效。
口服小分子藥物治療IBD，未來仍需要解決一些問題。
口頭研究報告 1：
TLR9激動劑cobitolimod可誘導潰瘍性結腸炎的抗炎作用並平衡Th17 / T-reg細胞反應
H. Schmitt（瑞士）
基於DNA的寡核苷酸cobitolimod（DIMS0150），是一種Toll受體9（TLR9）激動劑，在活動性潰瘍性結腸炎（UC）患者誘導臨床緩解方面，表現出臨床療效和安全性。
為了更深入地了解其作用機制，研究人員分析了實驗性結腸炎模型，UC患者外周血或黏膜免疫細胞中cobitolimod的療效。
在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎模型中，評估直腸施用的cobitolimod的免疫調節作用。 來自UC患者的分離的外周血，或黏膜免疫細胞在體外與共生菌素共同孵育，通過定量PCR，ELISA和流式細胞術測定IL-10和IL-17的表達。
此外，研究者還分析了兩項隨機，雙盲，多中心臨床試驗中，激素難治性UC患者的結腸活檢組織學切片。對IL-10，FoxP3和IL-17表達細胞，進行免疫組化染色。
研究結果顯示，Cobitolimod可改善了DSS誘導的小鼠的結腸炎，因為它顯著降低了疾病活動指數和內鏡結腸炎分級，並使小鼠的體重增加。
在曲妥珠單抗治療後，腸標本中的Th17細胞和促炎性IL-17A，IL-17F和IL-6細胞因子以及血清中的IL-17顯著降低。 與對照相比，UC患者的外周血或黏膜免疫細胞IL-17表達顯著降低，IL-10表達增加。
UC患者結腸活檢的定量免疫組織化學分析顯示，在局部使用cobitolimod治療前和治療4周後，UC患者的結腸活檢標本中，IL-10 +顯著增加，IL-17 +黏膜免疫細胞明顯減少，這在安慰劑組中未觀察到。
此外，UC患者在曲妥珠單抗治療後，結腸中的調節性FOXP3 + T細胞（T-reg細胞）顯著增加。TLR9激動劑cobitolimod的局部給葯，在結腸炎小鼠模型以及UC患者中調節免疫應答。
這項研究表明，cobitolimod治療可以降低IL-17的表達和Th17細胞的數量，同時增加黏膜IL-10的表達和T-reg細胞的數量，從而調節腸道炎症中的Th17 / T-reg失衡。 總之，TLR9是解決UC的免疫發病機制中的新治療靶點，具有顯著的抗炎作用。
口頭研究報告 2：
更高的抗-TNF血清藥物濃度水平與CD患者肛瘺閉合相關
A.Strik（荷蘭）
抗腫瘤壞死因子（抗-TNF）藥物是治療肛周克羅恩病（CD）的有效藥物。 最近的雅尼局表明，與無沒有肛周病變的患者相比，CD肛瘺患者需要較高的英夫利西單抗（IFX）血清濃度，以控制疾病活動。
針對一家IBD中心所有接受IFX或阿達木單抗（ADA）積極治療的CD患者，研究者進行了一項回顧性研究，檢測CD肛瘺患者IFX和ADA的血清藥物濃度，比較活動性和閉合性肛瘺患者的抗-TNF藥物血清濃度。
瘺管閉合的定義為：體檢時無引流，和/或磁共振成像瘺口癒合。接受手術干預（即結腸括約肌間瘺管手術，或糞便轉流手術）的患者被排除在外。
研究結果顯示，在接受IFX或ADA治療的352例CD患者中，67例有肛瘺病史。 67例中有47名接受了IFX治療。
相比，瘺管閉合患者的IFX血清藥物谷濃度（6.0 μg/ ml [5.4-6.9]），顯著高於與低位活動性瘺患者（2.3 μg/ml [1.1-4.0]）（p
接受ADL治療的患者的中位血清藥物濃度，瘺管閉合患者的IFX血清藥物谷濃度（7.4 μg/ ml [6.5-10.8]），顯著高於與低位活動性瘺患者（4.8μg/ ml [1.7-6.2]]）（p=0.003）。
總之，這項研究報告了CD患者中抗-TNF血清藥物濃度與瘺管閉合之間的相關性。 對於合併肛周病變的CD患者，應注意患者抗-TNF的的藥物濃度，不建議抗-TNF藥物劑量減少。
口頭研究報告 3：
新型口服小分子藥物治療活動性潰瘍性結腸炎：一項II期隨機、雙盲、安慰劑對照研究
S. Danese（義大利）
Apremilast是一種磷酸二酯酶4的口服小分子抑製劑，其在細胞內起作用，以調節潰瘍性結腸炎（UC）中的各種促炎和抗炎介質。
活動性UC（Mayo總分6-11分，Mayo內鏡評分≥2分），至少一種常規治療方案失敗，且未經生物治療的患者，隨機以1：1：1的比例進行分組，接受長達12周的Apremilast 30 mg BID（APR30），Apremilast 40 mg BID（APR40）或安慰劑（PBO）治療。
該研究的主要終點是第12周的臨床緩解（Mayo總分）。由第三方獨立專家集中進行內鏡閱片。
共有170名患者被隨機分配到PBO（n = 58），APR30（n = 57）或APR40（n = 55）組。基線疾病特徵沒有差異，平均基線Mayo總分為8.3分，Mayo內鏡評分2.6分。
與安慰劑相比，接受APR30治療的患者達到臨床緩解（Δ18%）和修正Mayo評分（MMS）臨床緩解（Δ25%）的比例顯著更高。
與安慰劑相比，APR30和APR40治療組患者，在第12周達到臨床應答的比例較高，但只有APR40治療組的患者具有顯著差異。
與安慰劑相比，APR30治療的患者，達到黏膜癒合（MES≤1，Geboes評分
與安慰劑相比，用APR30治療的患者，在第4、8、12周的hsCRP水平，和第2、4、8周的糞鈣衛蛋白水平均顯著改善。使用APR30和APR40治療的患者，觀察到類似的安全性情況。
總之，在這項為期12周的II期臨床研究中，與安慰劑相比，使用APR30治療的活動性UC患者，癥狀、內鏡檢查、生物標誌物和黏膜癒合，均表現出了臨床意義的改善。 觀察到的不良事件與預期的一致，也與Apremilast已知的安全性數據一致。
敬請期待 2018 ECCO會議極速報道（叄）- 伴隨IBD回到正常生活
(本文僅供個人學習)
※「回歸正常生活」 -2018 ECCO會議極速報道
※如何使用生物製劑誘導和維持緩解
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