從吉非替尼的王者歸來談亞組分析在新葯臨床研究中的作用

背景技術

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。其中80%為非小細胞肺癌(NSCLC)，手術是早、中期非小細胞肺癌的首選治療方法，但約70%～80%的肺癌患者確診時已為晚期(局部晚期或轉移性疾病)，失去了手術治療的機會。癥狀控制與延長生存，同時保持可接受的生活質量，是其治療的主要目標。

在靶向藥物上市前，化療藥物一直是晚期非小細胞肺癌的主要治療手段。然而，細胞毒性化療藥物在過去十幾年中只取得了較小的進展。基於鉑劑的雙葯化療，是晚期非小細胞肺癌的標準治療方法，但僅有30%至40%的患者可以獲得部分緩解，中位生存期為8至10個月，1年生存率為30%至40%，五年的生存率不到5%。化療延長晚期肺癌患者的生存期較短，而且是以患者出現較嚴重的副作用為代價，特別是骨髓抑制。

近年來，研究發現表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤細胞中的過度表達在細胞生長和增殖中起著重要的作用。一種全新作用機制的藥物被開發出來，即靶向治療藥物：EGFR酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKIs)。自從EGFR基因外顯子19和21突變的患者對EGFR-TKIs具有很好的反應被首次報道以後，晚期非小細胞肺癌的治療有了很大的改變和突破。

吉非替尼小分子的獨特之處

對於1類化學創新葯而言，在進入Ⅰ期臨床前，應確定藥物是否需要成鹽、採用何種鹽及晶型，此時，藥學資料的研究不必像仿製葯那樣，去做太多過細的工作，藥物的穩定性和安全性(必須重視雜質研究，尤其基因毒性雜質，Q3A、Q3B為大多數雜質的定性和控制提供了指導，但對DNA反應性雜質提供的指導很有限，這些雜質研究可以參考ICH M7指導原則，但ICH M7並不適合針對晚期癌症的創新葯，所以，除了參考指導原則以外，提供科學的研究和合理分析是確保新葯上臨床前最關鍵的工作)是Ⅰ期臨床對樣品的硬性要求和重點關注的內容。在此階段，由於輔料的不同或生產工藝差異等可能會導致藥物溶出或吸收行為的改變，劑型、處方、工藝還有很大的不確定性，後期仍可以根據臨床的需要，進行相應的註冊申請變更，變更通常發生在Ⅰ期或者Ⅱ期臨床研究階段。一旦進入Ⅲ期臨床階段，不宜再進行影響關鍵質量屬性的變更。說到靶向抗癌小分子的理化性質研究，上市結構的選擇多採用「無葯不成鹽」的思路，例如全球首個絡氨酸激酶抑製劑伊馬替尼和吉非替尼的「me follow up」厄洛替尼均採用鹽的結構。成鹽帶來的益處遠不止對理化特性和體內釋放、吸收行為的改善，還有一個很大的好處就是專利保護期的延長。基礎化合物專利過期以後，成鹽的藥物可以單獨申請藥物用鹽專利來延長上市結構的專利保護期限。成鹽可以改善藥物成藥性，包括依從性，提高穩定性，減小吸濕性，減少不良反應等。但有意思的是，吉非替尼的上市結構採用一種難溶於水的遊離鹼，並沒有採用成鹽的方式，這也是該產品的獨特之處。

亞組分析的概念及作用

由於人體環境的複雜性，很多因素會導致不同患者對藥物反應不同甚至表現出顯著差異，這些因素包括：疾病基線情況、人種、性別、年齡、體能狀態、吸收代謝差異、治療史和合併用藥等。如果一個藥物對總體人群有效，我們仍然希望在總體人群中找到某個特徵的病人，這些特殊的病人對該藥物的療效更好，這些病人就是我們說的亞組，針對他們的分析就叫做亞組分析。

人用藥品註冊技術要求國際協調會的指導原則(ICH E3)指出: 「進行亞組分析不是試圖去挽救一個非支持性的臨床研究結果，而是為進一步的其他研究提出值得檢驗的可能假說，或找到更佳的治療方法，更科學的治療方案。亞組分析雖然不能改變受試藥物用於全體人群的陰性結果，但如果在亞組中產生明顯的獲益，就有可能挽救一個新葯被淘汰的命運。

吉非替尼的王者歸來看亞組分析在新葯臨床研究中的作用

2003年5月，FDA根據Subpart H加速批准法規有條件批准其在美國上市使用，有效性和安全性的數據來之於兩個Ⅱ期臨床試驗39和16。這個適應症的加速批準是基於緩解率而不是生存率。這些試驗評估了250mg和500mg吉非替尼(口服，每日一次)用於既往接受過鉑劑雙葯化療失敗的非小細胞肺癌患者的療效和安全性。兩個試驗均是多中心、隨機對照、雙盲、兩劑量的Ⅱ期臨床試驗。試驗39是在美國開展的，共入組了216名患者，基線特徵：年齡30-80歲，男性93例，女性123例，白人196例，黑人7例，西班牙人5例，亞洲人4例，其他4例。試驗39中，兩個劑量的客觀緩解率分別為11.8% (250mg)和8.8% (500mg)，與疾病相關的癥狀改善率分別為43.1% (250mg)和35.1% (500mg)，因毒性需要減小劑量的發生率為1% (250mg)和8.8% (500mg)。而研究16和該項研究結果一致。兩項研究均表明：250mg與500mg吉非替尼治療療效相當，但500mg劑量的副作用要大於250mg劑量，所以，最終FDA批准250mg作為上市的規格。FDA在批准易瑞沙的同時要求阿斯利康開展進一步的大型臨床研究確證用易瑞沙對於二線治療的生存優勢。

後來也就有了在當時EGFR治療影響力最大的試驗ISEL，ISEL(美國臨床試驗登記號：1839IL/709)是一個針對二線治療的隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期生存研究，ISEL研究的入組人群：歐洲、亞洲、拉丁美洲和加拿大28個國家210個中心的複發難治的非小細胞肺癌患者。根據預先設定的亞組分析顯示，對342例亞裔人，吉非替尼組和安慰劑組的中位生存期分別為9.5個月 vs 5.5個月，風險降低34%。對375例從不吸煙者，兩組的中位生存期分別為8.9個月 vs 6.1個月，風險降低33%。易瑞沙在亞裔人和不吸煙者中顯示出生存期優勢，而且耐受性較好，這和之前的研究結果一致。但結果顯示易瑞沙在總體人群中腫瘤緩解率方面的優勢並未轉化為生存優勢，而Tarceva(厄洛替尼)在當時已被批准用於同樣人群的治療且批准依據是基於總生存率的改善。這些結果導致FDA於2005年6月17日限制了易瑞沙在美國人群中的使用(僅在已經給葯併產生療效的患者中可以繼續使用，但不能用於新的病人)以及歐洲的撤市。

但阿斯利康並沒有因此失去信心，因為ISEL的亞組分析結果是穩健的，阿斯利康重新將這個藥品的市場定位為亞洲國家，而後進行了INTEREST及IPASS研究。INTEREST對比了吉非替尼和多西他賽用於非小細胞肺癌的二線治療，在這項研究中，Kim和他的同事發現，與多西他賽相比，吉非替尼對存在EGFR突變患者的客觀反應率明顯高於多西他賽(42%吉非替尼 vs 21%多西他賽；P=0.04)，且具有更長的無進展生存期(7.0個月吉非替尼 vs 4.1個月多西他賽；P = 0.001)。而其他生物標記物不能預測無進展生存期的改善。結果表明：吉非替尼非劣效於多西他賽，可以用於非小細胞肺癌的二線治療。

IPASS研究是一項針對一線治療的隨機開放平行Ⅲ期研究，比較口服吉非替尼250mg每日一次單葯治療和紫杉醇/卡鉑二聯化療的療效，入組患者的基線特徵為「男性和女性、從未吸煙和既往輕度吸煙以及腺癌」受試者。該研究結果進一步驗證了易瑞沙在亞裔、不吸煙和腺癌人群中的無進展生存期(PFS)更長(HR為0.74，95% CI為0.65，0.85，P＜0. 0001) ，也證明了易瑞沙在這部分人群中一線治療的臨床意義；基於之前INTEREST的亞組分析結果，此次試驗按照研究設計進行了生物標誌物亞組分析，結果顯示吉非替尼使EGFR突變陽性受試者的PFS更長(HR為0.48，95% CI為0.36，0.64，P＜0. 0001) ，突變陰性受試者的PFS 短於二聯化療(HR為2.85，95% CI為2.05，3.98，P＜0. 0001)。

基於這幾項關鍵的臨床研究結果，CFDA將易瑞沙在我國應用的適應症在原來的「既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌」基礎上增加了「用於EGFR具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC的1線治療」。 2015年7月13日，吉非替尼以新的適應症「用於EGFR外顯子19缺失或者21 (L858R)突變的局部晚期或轉移性NSCLC的1線治療」重新回歸美國戰場，批准主要基於ifum試驗結果，它是一個開放的，多中心的，單組，用於在人表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺白種人患者一線治療的療效，安全性和耐受性研究(易瑞沙，吉非替尼250毫克)

小結

應該說，吉非替尼和厄洛替尼走向市場已不僅是代表一種新的藥物，更代表了個體化靶向治療在非小細胞肺癌治療領域內成為了現實。而吉非替尼能夠重新回歸市場，被各大指南推薦，從二、三線藥物成功進軍一線藥物，包括正在進行的聯合治療研究也不斷取得進展，都證明了隨著研究的進一步深入，吉非替尼的價值被真正挖掘出來了，國際地位在逐漸提升；最近被中國納入國家醫保目錄也說明了其在非小細胞肺癌治療中的價值已被國內該領域專家高度認可，未來中國市場的可及性會大大增加。阿斯利康在中國醫藥市場的營銷能力是毋容置疑的，目前該公司有很多專利過期品種在國內銷售，和國內一些公司合作並將銷售權轉給國內公司是其銷售策略的一部分，原因是：一方面基於專利過期帶來的價格戰壓力，另一方面考慮在國內特殊環境下，國內公司創新能力較差，但在低成本運作仿製藥方面反而具有獨特優勢。

從其上市歷程來看，大量資金投入和臨床試驗的科學設計、包括「攻克頑疾，捨我其誰」的創新精神促成了吉非替尼的王者歸來，亞組分析也成為其成功歸來中重要的一環。我們再談談新葯臨床試驗設計的問題，個人認為每個創新藥物都要根據自己的定位和特點來設計。例如，厄洛替尼和吉非替尼雖然屬於同一類、同一代藥物、適應症相同，但其臨床試驗設計及市場定位、開發策略明顯不同。歷來幾乎每一個成功上市的重磅新葯都經歷過九死一生，對於進入Ⅰ期臨床的新葯，只有不到1/10的藥物能夠最終嶄露頭角並成功上市。同時，我們發現科學的臨床試驗設計及亞組分析越來越受到創新葯開發者的重視，已經成為了新葯臨床開發中重要的一環。

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