「IBD治療和研究的新機遇」 -2018 ECCO會議極速報道

Dr. X為您帶來ECCO會議前方報道

2018 ECCO會議報道：IBD治療和研究的新機遇

2018年ECCO會議於2月15-17日正在維也納舉行。一年一度的ECCO會議由歐洲克羅恩病與結腸炎組織舉辦，是世界最著名的炎症性腸病學術盛會，全世界超過6000名IBD專家和學者參加了此次會議。

在此次會議中，發布了大量IBD疾病相關的研究和進展，世界最著名的專家學者進行了學術演講，同時報告了多個高質量的臨床試驗結果。

Dr.X有幸到現場參加了此次會議，在前方第一時間為您帶來學術報道，請您跟隨Dr.X的視角，來深入了解此次ECCO會議的學術前沿信息。

EECO會議中持續有來自中國的學術聲音。ECCO科學委員會在會議期間舉辦了第六屆Scientific Workshop，由Silvio Danesse，Florian Rieder，Britta Sigmund等教授聯合發起，會議主題是 「腸系膜脂肪」。

來自我國中山大學附屬第一醫院IBD中心，目前正在美國克利夫蘭醫學中心進行課題研究的毛仁醫生，在此次會議中進行了20分鐘的主題發言，題目是：Fat and mesenchymal cell interaction – role in fibrosis and creeping fat formation，介紹了克羅恩病（CD）腸道脂肪爬行與腸道纖維化之間的相關機制。

毛仁醫生在會議中提到，這項研究課題是在 Florian Rieder教授、Claudio Fiocchi教授和陳旻湖教授的共同指導下，由中山一院和美國克利夫蘭醫學中心合作進行，特別針對CD脂肪爬行的原因，提出了一個新的潛在分子機制。

中山一院IBD中心一直圍繞腸道纖維化開展了系列工作，特別是影像學新技術的定量診斷，與國外頂尖研究機構保持著密切的合作。為毛仁醫生點贊，為中山一院IBD中心點贊。

大會的第五個學術主題（Scientific session）是「IBD治療和研究的新機遇」（New opportunities for IBD care and research）。下面請看Dr.X在前方發來的現場報道。

主題發言 1：

遠程監測

Remote monitoring

Daniel Baumgart（德國）

IBD的醫療質量的標準正在提高。積極主動（而非被動的）治療藥物監測（TDM）和緊密疾病控制（Tight Control）策略正在應用於臨床實踐。多方面聯合的疾病監控和結局評估，早已經代替了傳統的對癥狀的控制。

相應的，各種IBD疾病監測手段和技術也在快速發展。早在2010年，糞鈣衛蛋白家庭快速監測試紙就已經被開發出來。這種糞鈣衛蛋白的檢測方法非常簡便，使用方法類似早孕試紙，可以使患者在家自己定期監測自己的糞鈣衛蛋白，且檢測準確度不遜於實驗室ELISA方法。

5-氨基水楊酸（5-ASA）是治療潰瘍性結腸炎（UC）的重要藥物，但患者用藥的依從性始終是一個問題。目前已經有針對UC患者自我管理的手機APP，可以個性化的管理5-ASA的UC治療。

2010在在Gut雜誌發表一篇文章，333例患者被隨機分配到手機APP組接受UC疾病教育和自我治療建議，或UC標準治療組。隨訪超過12個月結果顯示88%的患者喜歡新的手機APP方法。第4周的5-ASA服藥依從性增加了31%，APP組患者隨訪期中位複發持續時間為18天，而標準治療組患者為77天。此外，APP組患者的IBD疾病知識和生活質量顯著提高，門診就診次數降低。

同樣，手機網路應用程序也開始用於克羅恩病（CD）患者的個性化治療和自我管理。2012年的一項研究，正在使用英夫利西單抗（IFX）維持治療的CD患者，接受手機網路APP的疾病教育，完成疾病活動評分並記錄了每周的糞鈣衛蛋白水平。如果評分顯示是黃色或紅色，患者就會被提示去諮詢英夫利西單抗（IFX）輸注。

17例患者完成了52周的隨訪，期間共完成了121次IFX輸注，兩次輸注之間的中位時間是9周。10%的IFX輸注是標準的每8周一次，39%的IFX輸注間隔更短，50%的IFX輸注間隔更長。在網路APP的指導下，患者IFX維持治療期間平均疾病活動和生活質量保持穩定。

2017年Lancet雜誌發表了一項多中心隨機對照研究，評價了一種網路遠程醫療系統在IBD的應用。這種IBD遠程網路醫療系統由疾病監測模型、強化監測模型和門診就診模型3部分組成。醫生會和患者在線討論個人醫療計劃，並進行頻繁的線上溝通。此外，患者還需要在線學習疾病相關的電子課程。

研究共納入909例患者(遠程醫療465例，標準治療444例)。疾病監測過程中使用問卷調查，間隔時間依賴於疾病活動。在個體治療計劃中，患者所有健康參數、患者報告和生活質量的均為可視化。疾病電子學習模塊包括互動患者教育、藥物依從性、吸煙、營養、自我管理、疲勞、工作效率焦慮和抑鬱等內容。

結果顯示遠程電子醫療系統是安全可靠的。與標準治療相比，遠程電子醫療系統顯著降低了醫生接受電話、門診和住院諮詢的工作量。但遠程電子醫療系統不能降低IBD患者疾病複發、激素使用、急診就醫和手術的數量。

2018年再Digital medicine雜誌發表了一項Meta分析，共納入了13個國家的27個RCT研究，評價遠程患者管理對臨床結局的影響。結果顯示，基於患者健康行為和個性化的輔導，是最成功的疾病干預和管理方式。

遠程疾病監測和電子醫療，目前還面臨著很多挑戰和局限性。

1. 臨床問題：潛在的醫患關係治療很低，不能進行體格檢查，未來會被虛擬機器人替代。醫療過程碎片化，醫療質量降低，存在藥物治療過度和不足的風險。

2. 社會問題。遠程疾病監測更適合年輕一代的網路技術嫻熟的病人，各地區網路覆蓋和網速存在地理差異。

3. 法律問題：對醫療機構、醫生和諮詢者和網路平台的認證。如何界定虛擬醫療的過失和責任，如何保護患者隱私和數據安全。

4. 沒有報銷：社會或商業保險不採用數字化醫療的形式，支付流程中沒有支付代碼。

由於地廣人稀，加拿大在IBD遠程醫療和疾病監測方面做出了更多的嘗試。他們使用電子醫療記錄（EMR）為患者制定合適的臨床治療路徑。ConnectCare是第一個用於IBD的遠程電子監測系統。患者住院數據、基層醫療數據、和日常疾病監測數據都可以在這一個系統中共享。

此外，各種高科技感測器也正在用於IBD的遠程疾病監測。加拿大的研究者開發了一個監測患者服藥依從性的系統，藥片中存在一個微小的感測器，當患者吞下藥物後藥片溶解，感測器就會暴露出來，一旦感測器遇水就開始向身上佩戴的接收器發送信號，接收器就會通過藍牙向手機發送一條信息，而手機App會自動向患者家人和醫生髮送「已服藥」的簡訊。

同樣是在加拿大，研究者開發出了可以遠程遙控的膠囊內鏡。目前一共有兩款（潛水艇型和吉普車型），膠囊內鏡內置藍牙接收器和馬達。醫生可以通過手機APP來遠程控制將囊內鏡在消化道內部前進和後退。

目前，新的生物感測器層出不窮，包括機械、電子、光學、微流體感測器。可以檢測來自皮膚、牙齒、汗腺、耳朵、唾液中的各種信號。這些信號都可以用於IBD患者疾病狀態的遠程監控。

人們是如何看待感測器的科技發展和疾病遠程監控呢？有學者預測，到2020年預計會有500億個相互連接的智能設備應用於人類生活，組成一個智能連接的設備網路。這個網路將通過6個步驟，將人們的行為轉換成數據，再將海量的數據轉換成價值，最後通過智能應用將價值轉換成人們生活的獲益。6個步驟如下：

1.可連接的設備，並相互連接

2.通過感測器發送和獲取信息

3.通過不同來源的數據使用和傳輸進行交流

4.數據分析，大數據&人工智慧

5.通過分析結果指導行為，將數據轉換成價值

6.開發智能應用，使創造出的價值服務於人的生活

而新一代感測器的發明和應用，又會創造出全新的數據網路。一個最明顯的例子，就是決策輔助系統和人工智慧在航空領域的應用。一架波音科技有無數的感測器，將所有飛機飛行狀態的數據實施 傳遞給智能控制系統進行分析，最終以非常簡單和直觀的方式為飛行員提供決策依據。對飛行員來說，自身的經驗非常重要，但飛機智能控制系統給出的信息同樣重要。

這在醫療領域也正在變為現實。基於人體健康感測器和人工智慧引擎，目前的醫療機構完全可以做到診斷和治療流程優化，患者就醫自動智能調度、病史和健康資料自動分析、輔助識別高風險患者優先處置、藥物處方輔助決策、診療指南應用輔助決策。

這並不是科幻電影中的情景。在加拿大亞伯達大學虛擬醫院，已經成立了健康指揮控制中心。上述遠程醫療與人工智慧決策輔助系統已經應用於臨床實踐。

總之，「遠程監控」不僅僅是「IBD的遠程管理」。目前在世界上的個別IBD中心，遠程監控已經被用於臨床實踐。已經出現了各種手機APP、智能應用、互聯網門戶或平台，來收集患者的報告，記錄臨床疾病活動，同時患者教育、個體化治療計劃，數字健康反饋系統也整合在這些智能應用和互聯網平台之中。患者可以方便的與護理團隊進行網上交流。

IBD的遠程管理的未來更值得期待。對患者來說，通過電子可穿戴設備、生物感測器收集臨床和實驗室參數，在家自己完成遠程檢查和診斷（遠程膠囊內鏡），區域虛擬醫院指揮與控制中心監控疾病情況並發出警報。

對醫生來說，通過電子病歷信息，人工智慧可給出最佳治療路徑的輔助決策。藥物電子處方，並實時跟蹤藥物相互作用。基於客觀數據，與患者一起制定治療目標，並監測治療依從性。人工智慧會篩查並提醒醫生高危患者，給出進一步檢查和處理的建議，以數據驅動的決策支持。

對於國家醫療保健系統，遠程監測技術可以監測醫療質量，和醫生對專業指南和治療路徑遵循情況，並通過數據驅動的成本效益分析，根據績效支付費用。

主題發言 2：

治療藥物監測

Therapeutic drug monitoring

Ann Gils（比利時）

當患者在藥物治療過程中出現繼發失效，醫生通常面臨兩個選擇：強化治療或者停葯。治療藥物監測，通過藥物劑量的調整而達到藥物持續應答的最大可能性。通過對藥物濃度和抗抗體的檢測，可以指導臨床決策的制定。

治療藥物監測（TDM）有主動和被動之分。主動的TDM發生在藥物臨床應答之後，目的是為了預防臨床失應答，檢測藥物免疫原性，選擇合適的劑量，使患者維持推薦的藥物濃度水平。而被動的TDM發生在患者繼發失效之後，主要用於治療臨床決策的制定（強化治療還是停葯），以重新獲得治療的臨床應答。

對於抗-TNF生物製劑的TDM在臨床實踐中的應用，目前還存在一些障礙。2018年剛剛在IBD雜誌發表的一項研究顯示，保險不報銷、成本高、等待結果時間長，是TDM應用於臨床實踐的主要障礙。

抗-TNF藥物濃度和抗抗體的檢測，最少需要2小時時間，需要專門的實驗室設備，需要具備專業的技術人員，樣品常常需要輸送到中心實驗室，由於成本原因通常需要等待多個樣品一起測。因此經常需要很長的時間才能拿到結果，使醫生無法做到藥物劑量的立即調整。

目前出現了新興的快速檢測的方法，能解決監測結果等待時間的問題。

首先是快速取樣。目前已經有全新的血樣保存方式，只需要患者一滴指尖血樣塗抹在一張DBS卡片上即可完成采血，即使血跡幹了也不影響，穩定性非常好。研究人員會將卡片血液溶解於6mm樣品管，提取血液成分後立即使用或-20℃凍存，做ELISA分析。這種方式可以簡化和加速取樣步驟。

其次是快速檢測技術，目前正在研究的是光纖表面等離子體共振（fiber optic surface plasmon resonance）和橫向流動技術（lateral flow technology)。這兩種方式都是對傳統ELISA技術進行了優化，可以加快檢測的流程和速度。

如果患者在醫院，在抽血之後分離血清，利用新的快速檢測技術20分鐘即可完成TDM檢測，當天可以出檢測報告。患者可以在下一次藥物治療當天，進行TDM檢測，整個過成在幾個小時之內即可完成。

患者還可以在家裡提前將指尖血液塗抹在DBS卡片上，將卡片快遞給實驗室。實驗室可以通過傳統或者新興技術檢測藥物濃度和抗抗體。等到之後患者就診進行下一次藥物治療時，醫生可以根據檢測結果調整藥物劑量或治療方案。

總之，通過技術進步，TDM快速檢測方法簡化了取樣方式，降低了實驗室設備的需要，護士可代替專業技術人員進行檢測，不需要將樣品送到中心實驗室，也不需要等待多個樣品一起檢測來降低成本，為臨床實踐中生物製劑常規TDM監測創造了可能。

主題發言 3：

基於互聯網的疾病登記

Web-based registries

Pascal Juillerat（瑞士）

「疾病登記」的定義為：一個有組織的系統，利用觀察性研究方法收集統一的數據(臨床和其它)，以評估特定疾病、狀態或暴露人群的特定結果，並服務於預先確定的科學、臨床或政策目的。

數字健康（e-health）的定義為：基於數據技術的健康管理模式，如基於網路的干預措施、虛擬診所、智能手機應用程序(Apps)、電子健康記錄(EHR)和遠程醫療。

2017年J.Gastro雜誌發表的一項澳大利亞的研究，整個調查99%數據通過手機採集，97%通過互聯網，73%通過在線系統直接錄入。

荷蘭的一項名為MyIBDcoach的智能手機App，已經用於IBD患者在家裡的持續疾病監測，並通過在線溝通交流來提高患者的疾病知識。瑞士也有一個類似的手機應用程序名為IBDialog，由問卷和疾病監測模塊組成，使患者疾病活動和變化情況以可視化的方式呈現在醫生和患者面前。

未來的IBD患者數字管理模式，會有一個在線的虛擬疾病管理中心，承擔大量患者交流、疾病管理的工作。患者通過各種數字智能設備，將臨床癥狀、疾病活動數據、患者報告實時發送到虛擬疾病管理中心，由專門工作人員藉助人工智慧對患者的疾病進行監控。如果需要，患者還可以直接在線與疾病管理中心進行交流。同時，虛擬疾病管理中心會與專科醫生緊密合作，為患者安排就醫和轉診。

IBD疾病研究經歷了一個發展的過程。最早只有患有疾病較為嚴重的患者參與隨機對照試驗，這種類型的患者較少，可能只佔6%。這些研究的數據，可能需要很多年才能轉化為臨床有用的信息。IBD疾病登記提供更多的臨床實踐中的真實數據，1995年出現了最早的IBD疾病登記。

基於網路的疾病登記分為3種類型，一種是研究者自己發起的疾病登記，例如歐洲學會、研究小組發起的多中心疾病登記研究；

第二種是以優化疾病管理為目的而發起的疾病登記，例如著名I-Care登記研究，前瞻性收集和登記歐洲IBD患者癌變和嚴重感染的信息，為期4年。還有瑞士全國的IBD生物製劑登記研究。

第三種是患者組織發起的疾病登記。各種患者組織和患者支持網站，例如www. Patientslikeme.com。在這個網站上你能看到其他和自己患相同疾病患者的信息，包括其它患者對特定癥狀、併發症、檢查價值、藥物療效和安全性的評價。

總之，e-health模式非常適合IBD患者群體，未來將在IBD有一個光明的前景。從不同的網路IBD疾病登記中心收集到的數據，在數量、複雜性、差異性方面都在增加，未來需要對真實世界數據進行統一處理。

未來對IBD疾病的投資可能是巨大的，患者啟動數據登記/輸入數據，而醫生可通過相同的門戶網站驗證詳細信息。

口頭研究報告 1：

生物標誌物與克羅恩病患者內鏡結果的相關性：來自CALM試驗的數據

W. Reinisch（奧地利）

克羅恩病（CD）的治療，正朝向使用炎症生物標誌物，例如糞鈣衛蛋白（FC）、C-反應蛋白（CRP）優化治療，達到黏膜癒合目標邁進。

CALM試驗表明，與常規治療方案的患者相比，使用癥狀和生物標誌物嚴格控制治療升級策略的患者，會獲得更好的內鏡結果，但目前尚未建立預測黏膜癒合的最佳生物標誌物閾值和範圍。這項CALM試驗的分析，研究了內鏡結果與FC和CRP閾值的相關性。

對黏膜癒合（CDEIS 5分）的成人CD患者（N = 244），在48周時檢測FC和CRP水平。48周時FC（

下表顯示了兩個內鏡終點，與CRP和FC在48周時的閾值之間的關聯。 結果顯示CRP濃度

總之，生物標誌物閾值與內鏡結果的相關性，是CD治療中的一個重要發現，有助於進一步探索生物標誌物代替內鏡檢查的潛在價值。 未來需要進一步的研究，來優化生物標誌物的閾值。

敬請期待 2018 ECCO會議極速報道（陸）- IBD最佳圍手術期管理

(本文僅供個人學習)

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