2018年：靶向輪換，草根來了！

寫靶向輪換，自然開篇必須向偉大的抗癌鬥士——偉大的點燈人憨叔致敬！

憨叔以「嘗百草」方式開創的靶向輪換傳奇仍然在續寫並會流傳久遠，更重要的是，無論在過去還是今天，靶向輪換仍然延長著無數曾經被預估活不過3個月或者經濟並不充裕的肺癌草根病友；靶向輪換也讓身邊一些在英國和美國任職的主流醫生驚嘆不已；靶向輪換也讓肺癌患者第一次了解到如此眾多的不同類型藥物可以如此巧妙應用；靶向輪換也讓更多的草根病友受益無窮，並重新點亮生命的希望之光！

偉大的憨叔（也稱：憨豆先生）開啟的靶向輪換方法和自身11年多的抗癌實戰記錄，點亮和啟發了今天所有肺癌草根病友應用靶向葯治療的思路和經驗創新，從無知到認知，從迷茫到理智，從惶恐到勇敢，從孤單到自信。

知名並不難，卻難在偉大，偉大的前提必須自身經歷如鷹重生般的痛苦和磨難後，將生命重啟之光和生命希望傳遍天底下每一個還在遭遇病魔苦難的人們，只要生命還在，使命就不會熄滅。

為何要靶向輪換

1）靶向葯會耐葯，醫藥水平還沒有開發出對付耐葯的「N」下代次藥品。

人體有著不少於2萬個基因，如果縮小我們的GPS定位範圍， 肺腺癌基因EGFR，ALK，Ros1 三個突變無疑是必檢測和主要基因突變，針對這3個基因突變的靶向葯治療已經取代化療成為一線方案，但無疑都會面臨耐葯，只能一代葯耐了上二代葯克服耐葯，二代葯耐了上三代葯克服耐葯，但最終仍然會面臨耐葯併產生新的耐葯突變，譬如：T790、Cmet、KRAS、 BRAF、PI3K、TP53，Mtor，，，譬如假設T790靶點的靶向藥物9291耐葯後下代次的藥物是9293嗎？（假如有的話），或者 CMET靶點的靶向藥物184耐葯後的下代次藥物是185（假如有的話）？「假如」這個關鍵詞很重要，通常假如的意思就是表示至少現在是做夢！

夢想從來一直離我們的目標很近，我們每天都在等，在努力，在尋，在盼，甚至有時變成了祈禱，，，，可是很遺憾，理想很豐滿，現實很骨感，到現在世界連TP53和KRAS突變的靶向葯也是空白的，儘管一直「臨床了很多很多年」，但恰恰在患者服藥卻又不停耐葯的進程里，這類突變與我們的關係卻又最近，也經常出現在基因報告里（但是沒有針對的上市的靶向葯），或者乾脆消失不見，讓你全基因檢測的結果就是全陰（沒有任何突變），或者基因報告留下一個最早的確診時的基因突變（已經耐葯了），讓你抱著試試的可能繼續吃回最早的已經耐葯的一代葯（易，特，凱）的希望，當然大部分這樣的希望都會在短期內或者一開始就立即破滅。所以，這裡提醒下------基因檢測報告固然重要，但不能成為你治療服藥的標準書。

（幸運的在ALK基因突變領域裡，N代次耐葯後的藥品開發速度走在其它基因突變藥品代次開發的前面，比較特殊，後面再敘）

2）腫瘤微環境是個動態過程，具備低氧，高壓，酸性環境等特點，會逼迫自己在炎症的腫瘤微環境狀態下，尋找不同的階段和時機去生存和持續進化，於是就會有轉移，尤其血管富集的肺部腫瘤，更容易發生轉移，而控制轉移才是抗癌重點。

想像一下，腫瘤細胞（毒蜘蛛）為了達到避免不讓放化療、靶向、免疫藥物殺傷或抑制自身成長的目地，不斷分泌各類新的毒素或分泌物（各類細胞因子影響和信號因子）來修復或者重建蛛網上的問題絲線（基因蛋白表達和信號通路），來加強自己的蛛網結構的堅韌度（抵抗能力）和 密度（更多信號傳導通路途徑，便於更多區域和不同類別的蛛網的串聯形成，營造利於自己增殖、分化、遷移的蛛網環境。而一個個新的蛛網+蜘蛛的構成，也就形成了一個個的大小腫瘤微環境，而這些腫瘤微環境的性質卻不一定全部相同，但無時無刻都處在一個動態邪惡狀態，危機四伏。

這就是腫瘤微環境的進化，強大到令人驚嘆，甚至過去人類大部分時間都是束手無策。

靶向輪換的價值和局限性在哪裡？

1）讓每類藥物的有效使用總時間最大化利用，延長每個單葯的耐葯總時間

2）根據腫瘤動態異質特點，形成變化過程中的不同藥物打壓，動態--應對--動態

3）相比一種靶向藥物應用到底，輪換更利於防止在腫瘤控制期間發生的轉移和異質性

4）根據腫瘤進化規律：輪換可以同時抑制增殖---侵襲---轉移 （靶向輪換是當今各類靶向聯合應用的始創方法，一直引領靶向聯合用藥的創新）

5）不能完全阻止腫瘤強大的進化規律，但能有效延緩腫瘤進化的速度和進程，既：控制！

6）靶向輪換局限性：

* 靶向新藥物推出速度不足夠，用藥有時不能覆蓋其它稀少耐葯突變靶點（這是腫瘤微環境進化5衛士的出發點之一）

* 僅僅只能控制，不能對腫瘤微環境內部進行質的改變（這點很重要，這是靶向輪換+腫瘤微環境進化方法干預的思路來源）

* 同樣也會面臨靶向全線疲軟（後靶向時代）,但能贏得更多的穩定，時間，和生活質量！

為何靶向葯會耐葯

腫瘤細胞和腫瘤微環境是一個相互聯繫的整體，腫瘤微環境在調節腫瘤行為尤其是癌細胞對化療藥物的反應具有重要意義。單純的殺傷腫瘤癌細胞的化療藥物幾乎不能達到治癒的效果，近年來的分子靶向藥物雖然在治療初期療效顯著，但大多數病人在一段時期後病情複發並形成耐葯，究其原因，主要包括：

1）藥物靶點的基因突變丰度高低發生變化

2）藥物靶點的基因突變發生改變

3）已經存在的耐葯基因或代償信號通路影響

4）藥物治療後導致的腫瘤微環境適應性改變-----既: 頑強的進化!

5）其它原因

除了本身人體的基因檢測技術可以檢測到人體基因突變的動態改變和丰度高低影響（一份全面的基因檢測報告會提示），腫瘤細胞獲得性耐葯主要通過兩種方式，第一種是腫瘤細胞內在基因改變的結果，即內在耐藥性，包括藥物排出泵的上調、解毒酶的激活或凋亡缺失、靶蛋白改變（我理解為蛋白表達下調）、新的信號通路激活等。第二種是外在因素，如細胞因子和生長因子的改變促進了腫瘤藥物抵抗，即外在耐藥性。外在耐藥性又可以通過兩種不同的方式起作用，一種是被動方式即通過阻止藥物滲透到腫瘤內部而形成耐藥性，另外一種是主動方式即通過分泌細胞因子保護腫瘤細胞免受抗腫瘤藥物的殺傷。

導致耐葯的腫瘤微環境是一個複雜的體系，其中不僅包含眾多的細胞組分和非細胞組分，還牽涉到許多的信號通路，受損的腫瘤細胞能從周圍環境中得到修復和代償，並改變原來的生物學特性，所以單靶向藥物的療效並不持久，耐葯很快會到來。因此，深入研究腫瘤細胞與微環境之間相互作用的分子機制，從整體上把握，設計多靶點藥物，切斷腫瘤細胞和微環境之間的聯繫至關重要，由此才可能在腫瘤治療上取得進一步的突破。

而EGFR突變（18，19和21，20突變T790顯子）的肺腺癌患者的靶向輪換，至少是當前全球醫藥生物仍未能完全攻破腫瘤的背景下的一個靶向嘗試，如何結合免疫療法的應用，將是未來探索的趨勢。

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腫瘤微環境是怎樣形成的

腫瘤微環境最初形成過程 ：

1）腫瘤生長到1～2mm時，乏氧開始產生，並導致促血管生成的因子大量表如VEGF；VEGF作用於周圍的小血管，增加其通透性，使得血管內纖維蛋白原和其他凝血因子漏出，在組織因子的作用下，凝血酶將纖維蛋白原水解為纖維蛋白。

2）同時，纖溶系統亦被激活，即活化的纖溶酶原激活因子將纖溶酶原水解為纖溶酶，後者則將纖維蛋白水解。

3）纖維蛋白及其水解片段進一步促進血管生成，趨化炎性細胞，並重塑局部組織結構，即為腫瘤微環境的雛形。

4）腫瘤微環境一旦形成，眾多免疫細胞，如T細胞、髓源抑制性細胞(MDSC)、巨噬細胞（TAM）、肥大細胞、粒細胞、B細胞等，都被趨化（招募）至此，構成腫瘤微環境主要基質細胞。 當然，一些非免疫細胞，如成纖維細胞，在腫瘤微環境中亦發揮重要作用。除了細胞因素外，腫瘤微環境中的分子主要包括細胞外基質分子，如膠原蛋白、纖黏連蛋白和層黏連蛋白；多種酶分子，如金屬基質蛋白酶(MMP)；大量的細胞因子和趨化因子；其他蛋白因子，如熱激蛋白、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)和脂類介質等。

腫瘤微環境中的細胞和分子處於一種動態變化過程，反映出腫瘤微環境進化的本質，而其最終結局則是大量免疫抑制細胞，如髓源抑制性細胞(MDSC)、 調節性T細胞(Treg)、 腫瘤相關巨噬細胞(TAM)，以及大量炎性相關因子如IL-6、IL-10、TGF-β、MMP等在腫瘤微環境中大量聚集形成炎症環境，共同促進腫瘤免疫逃逸、腫瘤的生長和轉移——所以，一旦開始抗癌，就必須堅定思路和戰略:務必終身抗癌, 務必終身抗炎。

為何會轉移

正常細胞與其周圍的組織環境之間存在動態平衡， 兩者共同作用可以調控細胞活性，決定細胞增殖、分化、凋亡以及細胞表面相關因子的分泌和表達。而腫瘤發生惡變（細胞基因變異）的過程則是不斷打破這一平衡的惡性循環過程。

腫瘤細胞無限增殖，就需要不停地建立適於自己生長的外部組織環境。而隨著惡變的演進，腫瘤外部組織環境中的營養條件已不能滿足腫瘤生長的需求；這時腫瘤細胞可以通過誘導血管生成等途徑不斷構建新的營養代謝網路，促進腫瘤細胞的生長，這一規律貫穿於整個腫瘤進展的過程， 是腫瘤不斷惡變並發生轉移的基礎。早在1889年，Paget提出的「種子與土壤」假說就為腫瘤微環境概念的提出奠定了基礎。作為「種子與土壤」 假說的擴展，準確地預測到作為「種子」的腫瘤細胞如果能夠定居於適合其生長的「土壤」，即遠端組織器官，腫瘤細胞必須與它周圍的影響因子起協同作用，腫瘤微環境中的缺氧和酸中毒、間質高壓形成，大量生長因子和蛋白水解酶的產生及免疫炎性反應等構成了腫瘤組織代謝環境的生物學特徵，這種特性對於腫瘤的增殖、侵襲、遷移、黏附及新生血管的形成具有重要影響，是腫瘤不斷惡變並發生轉移的重要原因。

腫瘤轉移是非常複雜的過程，腫瘤細胞從原發部位脫落後將經歷局部浸潤、血管侵犯、循環血液中生存、在遠處轉移器官的歸巢和植入、實質的浸潤、新環境的適應和繼發腫瘤的生長。然而，腫瘤轉移又是一個轉移效率極低的過程，因為在這個過程中，從原發部位脫落的腫瘤細胞大約有90%的腫瘤細胞能夠脫落到血中，然而僅有0.2%的腫瘤細胞才能形成微轉移灶，0.02%的腫瘤細胞生長成轉移瘤，而且常呈現特異器官親合性，如肺癌易轉移至腦、骨、腎上腺和肝。Paget提出器官微環境（「土壤」）可影響特定腫瘤細胞（「種子」）的種植、侵襲、存活、生長，腫瘤轉移早期常呈現特異臟器親合性，這個理論為腫瘤轉移的早期研究奠定了一定的基礎。

腫瘤細胞通過特定機制逃避免疫監視，並分泌多種細胞因子改變靶向轉移器官微環境，為其浸潤轉移作準備。其次，腫瘤細胞通過多種途徑促進血管新生，並增加原發病灶周圍微血管通透性，促進腫瘤細胞進入血液循環系統。再次，循環的腫瘤細胞通過免疫逃逸存活於血液循環，黏附於轉移靶器官，並繼續存活、生長，最終形成轉移灶。腫瘤的惡性轉移除了與腫瘤細胞自身內在改變有關，依然離不開腫瘤細胞與微環境中間質細胞之間的相互作用。尤其是腫瘤浸潤性免疫炎性細胞及免疫抑制細胞等，對腫瘤細胞惡性轉移至關重要。

(很重要的一點是, 憨叔最早通過實戰觀察到了V靶點抗血管生成藥物阿西替尼對本身抗癌的價值和高度受益,也敏感的注意到了V靶點藥物對腫瘤微環境進化的干預價值. 那個年代,沒有貝伐單抗在肺癌領域的應用,更沒有V靶點藥物對腫瘤微環境干擾的理論------各位將會注意到, 當今的靶向輪換中,V靶點藥物和對腫瘤微環境進化進程干預的價值,應用比率越來越高 )

總結

沿著憨叔的步伐和打下的堅實基礎， 堅定靶向輪換克服耐葯和長期高質量生活的目標，21已經率先做了一大部分的創新記錄和分析，譬如總結出的防止靶葯脫靶方法、強V靶葯連續不超15天、強CMET連帶V靶葯不連續、各類防止轉移的聯藥方法、高林步、藥物隔天聯合吃法、抗炎藥物加入輪換、多靶點藥物加入輪換、靶向聯合用藥3連法、靶向藥物混合於水服用方法、靶向聯合高濃度VC和DCA（干預腫瘤細胞代謝）、靶向聯合艾灸、"小貝伐"應用的創新，靶向聯合5衛士腫瘤微環境進化干預成惰性腫瘤等等方法。在靶向輪換中加入更多聯合方法的應用是特點也是2018年後的關鍵點。

靶向輪換方法無疑今天越來越成熟和完善，要感謝那些過往相互扶持一起前行、偉大無私的病友們記錄下來的自身珍貴靶向輪換實戰經驗：不同分期、不同年齡、不同癌負荷、不同惡性程度、不同體質，不同基因突變和免疫狀態的病友們的實戰經驗。今天的靶向輪換方法創新與這些樂於分享和勇敢實踐的病友們的貢獻息息相關。21將在後續的實戰分析中，進行更多的詳解和分享。

今天，在過去手術、放療、化療三大腫瘤常規治療方法的基礎上，聯合使用靶向+腫瘤微環境進化規律干預方法已經越來越重要在肺癌的治療領域。同時，可以確信2018年全球肺癌治療的大趨勢：聯合殺傷和聯合控制，毫無疑問成為未來主要治療方向。

以腫瘤微環境中的各類不同的免疫細胞為靶點結合腫瘤細胞代謝特點，消除誘導耐葯免疫細胞的藥物或以免疫抑制細胞作為抗腫瘤藥物載體進行聯合治療的研究已經在世界各地廣泛開展，驚喜不斷，奇蹟仍在續寫。

參考文獻：

1）腫瘤微環境與腫瘤耐葯劉國科 趙健

2）腫瘤分子靶向藥物的耐葯機制 張百紅，岳紅雲

3）腫瘤轉移分子機制研究進展 蘇丹 祁鳴

4）治療癌症的新途徑：靶向腫瘤微環境 杜鋼軍 時小燕

5）免疫及免疫相關細胞在誘導腫瘤耐葯中的作用 吳怡媚，胡培堃，徐歡，錢宏陽，顧玉婷，楚瀟，

21抗癌實戰分析公眾號是資深肺癌病友和家屬創建，服務於天下肺癌草根病友，注重肺癌抗戰過程中的實戰經驗匯總，以靶向為治療骨架並聯合腫瘤微環境干預各類方法，讓腫瘤變為惰性腫瘤而不是一味壓制，以致達到我們的：長期生存期 + 高質量生活 目標。我們強調 「最適合自己的才是最好的」抗癌理念,主要關注如下幾個主要核心內容：

1)專註於肺癌草根病友實戰

2)關注腫瘤微環境進化干預

3)肺癌實戰經驗的持續創新

4)靶向輪換經驗的探索研究

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