換個角度看幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, Hp)的歷史令人驚嘆！20世紀末，人們在偶然出現的時機培養出Hp，實際上隨著顯微鏡的誕生和發展，科學家們一直能觀察到該菌，但由於無法體外培養成功，所以一直無法證實Hp的存在。自Hp在"難以生存的酸性胃腔"中被發現後，越來越多的研究表明它與慢性胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌相關，直至被確定為胃癌的Ⅰ類生物學致癌因素，Hp成為胃部疾病的"眾矢之的"。但生物地理學的研究發現，Hp是人類遷徙史的見證者，古微生物學家在5200年前最古老的木乃伊、阿爾卑斯山冰人胃腔內就觀察到了Hp的存在。

我們該如何正確看待Hp?

01

Hp的"今生"

(一)"眾矢之的"的由來

1. Hp的發現史

1875年，德國的解剖學家發現了胃黏膜有螺旋樣細菌存在，但體外培養未能成功；1893年，義大利的Giulio Bizzozero也觀察到這一現象，但未進一步研究；1899年，波蘭的Walery Jaworski從灌胃液中發現了螺旋狀細菌，他稱之為小皺弧菌，首次提出該菌可能是胃炎的致病菌。20世紀早期，很多研究者發現了胃黏膜表面的螺旋狀細菌；1954年，美國的Paler檢查了1 180例胃病患者的胃黏膜標本，未發現可靠證據顯示這種細菌的存在，給Hp研究當頭潑了一瓢冷水；1975年，Steer第1次用電子顯微鏡觀察到了Hp的存在。1982年，Robin Warren和Barry Marshall經過37次培養實驗，在一次偶然機會，終於成功從人體胃黏膜培養出Hp，Marshall吞服了含有Hp的培養基，出現了急性胃炎。2005年他們共同獲得了諾貝爾醫學和生理學獎。

2. Hp，胃部疾患的"罪魁禍首" ？

世界人口中近一半感染Hp，發展中國家的Hp感染率較高，達到近80%，目前人們已將Hp感染視為胃炎、消化性潰瘍及胃癌的病因之一，但Hp感染後僅有10%～20%發生消化性潰瘍，1%～2%發生胃癌，小於1%感染Hp患者發生胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。

實際上，在印度、泰國、孟加拉國、巴基斯坦等國家，Hp的感染率非常高，但這些國家的胃癌發病率卻很低；有研究指出，根除Hp後胃癌依然發生，尤其是瀰漫型胃癌、近端癌發生率增高；當年發現Hp的Marshall在喝下含Hp的培養基後只是出現了胃炎，並未發生胃潰瘍，14 d後胃炎的癥狀基本消失(在這過程中他也只是應用了1種抗菌藥物治療，並不足以殺滅Hp)，且癥狀的客觀性、特異性太差。Hp的感染途徑至今不清，直接吞服的Hp與自然狀態下傳染的Hp的定植、致病情況應該不同，被根除的難易程度也不同。1995年Marshall本人也發表論文指出，Hp感染致胃潰瘍不能滿足科赫法則。

3. Hp，胃外疾患的"罪魁禍首" ？

許多研究者對Hp在遠離胃的其他器官中的作用也進行了研究，並對其在一些疾病中的作用機制進行了闡述，如特發性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏症。目前越來越多的研究發現，Hp與心血管、神經、頭頸部、婦產科、糖尿病、代謝綜合征等的相關疾病間存在錯綜複雜的關係。Hp感染是冠心病的危險因素；細胞毒素相關蛋白A(CagA)陽性的Hp感染是ST段抬高型心肌梗死複發的預測因子；Hp感染與血管性痴呆、阿爾茨海默病有關；Hp可能在慢性阻塞性肺疾病發展中起作用；在頭頸部，Hp感染與青光眼、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、複發性阿弗他性口炎、牙周疾病有關，推測Hp的定植與耳、鼻、咽喉疾病有關，但是在慢性扁桃體炎或複發時的炎症組織中並沒有檢測出Hp；CagA陽性的Hp感染後，可能導致男性的不育，在女性中發現Hp感染與妊娠期糖尿病有關。由此看來，若根除Hp，可能獲益頗豐，但確實是這樣嗎？

(二)Hp的"默默奉獻"

1. 胃腸疾患中的"守護者"

對於食管疾病，在不同地域、不同人群中均得到相似的結果，Hp感染與反流性食管炎、Barrett食管及食管腺癌發生呈負相關，即Hp感染對這些疾病具有保護作用。自進入20世紀以來，隨著衛生水平的提高、抗菌藥物的廣泛應用，美國和其他發達國家Hp的感染率逐漸下降，胃癌發病率亦下降，然而食管腺癌的發病率卻在幾十年後開始上升，考慮Hp的過度根除可能與之相關。Hp感染與炎症性腸病的發病亦呈負相關，可能是通過對炎症性腸病發揮免疫調節作用而產生影響。這也許能解釋在印度等國家，自身免疫病患病率較發達國家低，可能是Hp的感染起到保護作用。

2. 胃腸外疾患的"守護者"

在胃腸外疾病的研究中發現，肥胖的發生率與Hp感染的患病率呈明顯負相關，根除Hp的人群BMI顯著增加。在發達國家，Hp的感染率越低，肥胖率就越高。此外，Hp感染可以降低兒童過敏性疾病的患病風險，包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮疹等，幼年時期感染Hp可能抑制濕疹、皮炎等疾病的發生及發展；在成人中也發現，Hp感染與濕疹、塵蟎感染風險具有明顯的負相關性。儘管眾多研究得出Hp感染與過敏性疾病呈負相關的結論，但是這種相關性較弱且不一致。

Hp並沒有想像中的那樣十惡不赦，如果我們換個角度，將Hp視為"可能會做壞事"的共生菌，我們或許會有更好的見解。

02

Hp的"前世"

(一)人類遷移史中的標記物

1999年，德國人Achtman率先應用多位點序列分型技術對Hp進行分型，發現早在很多年前Hp就已經存在於我們非洲祖先的消化道中了；經過漫長的遷徙和演變，這種細菌跟隨人類遍布世界各地。2007年Achtman在Nature上發表了系列研究的成果：根據Hp種群的結構推斷，我們的遠古祖先生活在非洲，隨後發生了一系列的遷徙活動。現在的研究表明，人類的遷徙始於6萬～15萬年前，Hp和它的人類宿主經歷了一系列變化，Hp成為人類遷徙的標記物之一，見圖1。

圖1 幽門螺桿菌的種群結構及其在漫長的人類歷史中跟隨人類宿主遷徙遍布世界各地

(二)微生物學家眼裡的"共生菌"

《時代》周刊2015年全球最具影響力100人之一、美國總統科學顧問、人類微生物群系研究的先驅之一，Martin J. Blaser在1996年提出Hp可能在很久之前就存在於人類機體中，這預示著Hp的定植可能存在一定益處。2011年他在"抗菌藥物過度應用：停止殺死有益菌" 一文中指出：近20多年，當人們發現了Hp與胃潰瘍以及胃癌的關聯後，對它的殲滅行動就開始興起，Hp也漸漸從許多人的消化道中消失；而這20多年卻正是許多自身免疫病飆升的時期。

攜帶Hp的人那麼多，為什麼只有20%攜帶者會患病，那剩下80%的人呢？如果我們將Hp視為正常菌群的一部分，我們或許不會再糾結是否需要對無癥狀的患者進行根除，若這樣，在中國幾乎要全民服用多種抗菌藥物，甚至是多療程。畢竟，我們可以看到用多種抗菌藥物根除Hp直接面臨的一些嚴重問題。此外，根除Hp的過程也同樣存在一些不良反應，研究發現50%以上患者在根除中會出現各種不適，甚至是嚴重併發症，20%患者根除失敗，根除Hp後會造成腸道菌群的比例失調，從而帶來長期的健康影響。一項研究顯示，兒童感染Hp後，腹瀉發病率比無感染兒童低，提示Hp可能有益於腸道菌群的平衡等。過度使用抗菌藥物會增加耐葯菌產生的風險，在根除Hp的同時，可能也消滅了其他一些細菌，打破了菌群的平衡，潛在的風險尚不清楚。Blaser認為：身體內菌落組成的改變是造成一些人類疾病的原因，Hp可能是一個"指示生物" ，它發出提醒，告訴人們腸道菌群發生了改變。

(三)Hp，腸道菌群的一員？

2016年12月發表在The New England Journal of Medicine的綜述指出：腸道菌群在免疫成熟與穩態、宿主細胞增殖、血管生成、神經信號、病原體載量、腸道內分泌功能、骨密度、能量來源等生理功能中發揮調節功能，參與神經、精神、呼吸、心血管、胃腸道、肝臟等疾病以及自身免疫病、代謝性疾病、腫瘤等眾多疾病，並提出了腸道菌群失衡致病機制的"共同點"假說，自此腸道菌群在人類醫學史中掀開了一頁新篇章。根據這一假說，可以解釋為什麼大多數Hp感染者不生病。顯然，這背後存在著眾多變數——年齡、生活環境、飲食、運動強度都可能起著作用。當眾多外源性或內源性因素，或這些因素的組合，導致人體出現菌群失調後，這種細菌間相互牽制的平衡就被打破了，Hp開始大量繁殖，從而表現出炎症效應；有些Hp菌種的毒性特彆強，而宿主的身體條件又恰好容易被感染。

03

展望

在我國，Hp耐葯率越來越高，地區間胃癌發生率差異很大、病因複雜且不盡相同，Hp根除後再感染率高，因此對自然人群中Hp感染是否需要進行干預，一定要綜合權衡利弊。從上述研究中我們不難看出，並不是所有人的Hp都必須根除，有時候角度決定了視野、角度決定了高度、角度決定了方向，Hp可能是胃腸眾多共生菌之一，進一步去研究它與人體存在的錯綜複雜的共生關係，會有更加深入的認識和不同的觀點。越來越多的研究顯示，Hp並不是一無是處，它的存在在某些方面可能對人體是有益的。從這個角度來看，對待Hp從一味根除轉為預防，保持正常的消化道菌群、用健康的飲食和生活方式防止胃黏膜受損、慎重考慮根除Hp感染的適應證，也許是更理想、更和諧、可持續的方式。

轉自：北京權雨內窺鏡維修中心

來源：張澍田, 程芮. 換個角度看幽門螺桿菌 [J]. 中華內科雜誌,2017,56( 5 ): 331-334.

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