Science子刊：雙管齊下，顧臻團隊帶來智能抗癌凝膠

葯明康德/報道

近年來，腫瘤免疫療法在癌症治療上取得了歷史性的進展，諸多新葯研發公司也正在開發免疫療法組合，提高療效。今日，《科學》子刊《Science Translational Medicine》（《科學·轉化醫學》）在線刊登了華人學者顧臻教授團隊的一項新研究——他們開發出了一種新型凝膠藥劑，能在腫瘤部位依次釋放化療小分子藥物和腫瘤免疫療法大分子抗體，起到抑制腫瘤生長的效果。

▲本研究的負責人顧臻教授（圖片來源：UNC Health Care News）

在介紹這項研究前，我們先來了解一下免疫療法。在我們體內，每時每刻都有細胞發生突變，產生異常。幸好，我們的免疫系統能將這些異常細胞與健康細胞區分開來，並進行攻擊和摧毀。不幸的是，癌細胞利用了免疫系統的這一特性，將自己包裝成「良民」的模樣。因此，即使這些細胞出現了諸多突變，免疫系統也不會對它們展開攻擊，放任它們增殖和生長。

近年來脫穎而出的腫瘤免疫療法，則能「擦亮」免疫系統的雙眼，讓它識別並攻擊癌細胞。目前最為成熟的腫瘤免疫療法之一叫做「免疫檢查點抑製劑」。通過激活T細胞的攻擊，這類免疫療法能有效治療包括黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、膀胱癌、以及非小細胞肺癌等一系列疾病。然而免疫療法也不是萬能葯。有時，即便用藥，腫瘤仍會缺乏被免疫系統識別的特徵，從而逃脫免疫細胞的攻擊，讓其不起效。為此，新葯研發人員們期望將免疫療法與其他抗癌療法進行結合，起到1+1大於2的效果，對癌症進行更有效的治療。

先前，臨床醫生們發現，有時在接受腫瘤免疫療法的治療前，倘若先採取化療治療，會提高免疫療法的療效。這或許是因為被化療殺死的癌細胞會釋放一些分子，讓免疫系統變得更為警惕。受此發現的啟發，諸多科學家們也正在嘗試將化療藥物與免疫療法結合起來，開發全新聯合療法，以期增強療效。

▲這款水凝膠能根據生物環境，釋放包裹在內的藥物（圖片來源：顧臻教授團隊）

北卡羅萊納大學教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill） 及北卡羅萊納州立大學（North Carolina State University）的顧臻教授團隊帶來的這一款創新藥劑，是這一領域的最新進展之一。這一材料的主要成分是水凝膠，是一種由聚合物形成的網路結構。其中，我們可以裝入多種藥物分子。值得一提的是，由這支團隊研發的水凝膠具有「智能性」。它能根據生物體中的環境不同，做出相應的變化，比如調控降解的行為，控制藥物的釋放。

「在體內，生物相容的聚合物（聚乙烯醇）以及對應交聯物混合在一起後，能很快地形成凝膠，」這項研究的共同第一作者王金強博士說道：「其中的一款成分能被細胞代謝的自然化學產物ROS（活性氧類）給切斷。」由於腫瘤發育和生長伴隨著較高濃度的ROS，因此研究團隊期望在腫瘤附近，高濃度的ROS能讓凝膠分解，同時幫助釋放出包裹在內的藥物分子。

▲定點注射後，這款材料不但能釋放抗癌藥物，還能讓腫瘤「更為顯眼」（圖片來源：顧臻教授團隊）

具體說來，研究人員們將化療藥物吉西他濱（gemcitabine）和一款抗PD-L1抗體一道包裹在了這款凝膠內。當這些凝膠被注射入腫瘤病灶處後，就會在ROS的影響下逐漸降解，同時先釋放出分子量較小的吉西他濱，再釋放出PD-L1抗體，起到先化療、再免疫治療的效果。更有意思的是，這款凝膠自身的特性還能夠讓腫瘤看起來「更為顯眼」，引起免疫系統的注意，幫助免疫細胞在病灶處會合，從而提高免疫療法的效果。

「具有細胞毒性的化療會首先殺死一些癌細胞，從而增加腫瘤對免疫檢查點抑製劑的敏感度，這會進一步提高免疫檢查點抑製劑療法的效果，」該論文的共同作者Gianpietro Dotti教授說道：「與此同時，當水凝膠降解後，腫瘤內的ROS水平會下降，也會幫助抑制腫瘤生長。」

這支科研團隊在動物模型中測試了這款凝膠藥劑的潛力。在B16F10黑色素瘤與4T1乳腺癌模型中，這款創新藥物遞送技術能有效讓腫瘤微環境對治療更為敏感。當藥物從中釋放後，腫瘤體積也顯著減小。除了縮小腫瘤體積外，這款材料還能有效防止腫瘤複發——研究人員們在腫瘤的手術切除部位加入了這款水凝膠。後續結果表明，癌症的複發得到了明顯的抑制。

「我們結合腫瘤生物學、免疫治療藥物以及化療藥物，開發出了這樣一款簡單的局部注射、聯合給葯的新方法。它能夠有效地抑制癌症發展，並可降低系統給葯的副作用，」該研究的通訊作者顧臻教授說道：「在啟動人體試驗前，我們還有很多工作要做。但我們認為這款療法很有潛力。」

按計劃，顧臻團隊將進一步優化藥物的劑量，並尋找到最佳的治療頻率。同時，顧臻教授表示會系統評估這款凝膠藥劑的醫用安全性，由此帶來更多的潛在臨床新療法。

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