我國科學家再獲多項研究成果

我國科學家首次採用活體成像觀測技術——揭開肺泡發育的秘密

俗話說「人活一口氣」，氧氣和二氧化碳在人體內的交換，就是通過數以億計的肺泡和它們周邊的毛細血管共同完成的。那麼，在人體胚胎髮育過程中，肺泡是如何形成的？羊水缺少和早產後使用呼吸機的胎兒，為什麼容易落下肺功能發育不全的病根？

我國科學家的一項新發現揭開了謎底，為預防、治療相關疾病提供了新的思路。日前出版的國際學術期刊《發育細胞》以封面文章的形式，發表了北京生命科學研究所湯楠實驗室的研究論文。該研究在世界上首次採用活體成像技術，直觀、實時地觀測了肺泡的發育過程，並進一步闡明了肺泡上皮細胞的分化機制。

弄清肺泡發育過程意義重大

300年前，科學家們發現，在肺臟中存在無數個環形的蜂窩狀空腔，從外界吸入的氧氣和人體代謝中產生的二氧化碳，就是在這些空腔中完成交換的。「這些中空的囊泡，就是肺泡。」湯楠介紹說，就像我們平時看到的樹榦—樹枝，氣管分化為支氣管，支氣管經過20多級反覆分枝，形成無數更細微的細支氣管；在它們的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，這些小囊泡就是肺泡。

湯楠介紹，肺泡是由單層上皮細胞構成的，非常非常薄，最薄的地方只有40納米左右。「構成肺泡的上皮細胞主要有兩種：扁平的一型細胞和立方體狀的二型細胞。其中，一型細胞主要行使氣體交換功能；二型細胞除了分泌表面活性物質、降低肺泡的表面張力，同時還是成年肺泡的上皮幹細胞，肺泡受損後可以增殖、分化為一型細胞，從而讓肺泡再生。」

「肺功能發育不全、慢性阻塞性肺、肺纖維化、呼吸衰竭等疾病，都與肺泡關係密切。」湯楠說，「因此，搞清楚肺泡上皮祖細胞的分化過程和分化機制，對於肺泡研究和預防、治療相關疾病至關重要。」

完成對肺泡發育過程的實時觀測

湯楠介紹，儘管科學家們很早就認識到肺泡上皮細胞正常分化對人的生存和正常生活至關重要，但由於肺泡的發育過程非常複雜，對於肺泡祖細胞分化的具體機制仍知之甚少。經過3年多的努力，研究團隊利用雙光子顯微鏡，成功實現了對小鼠活體及體外培養胎肺的實時、動態成像，並經過8—10小時的連續實驗，終於完成了對肺泡發育過程的實時觀測。

經研究發現，在肺泡祖細胞開始分化之前，部分肺泡祖細胞會在成纖維細胞生長因子的誘導下，向基底側伸出由肌球蛋白構成的偽足；隨後這部分祖細胞的細胞體遷移到終末氣管基底側。隨著胚胎的發育，肺的呼吸運動開始增強，羊水被吸入到終末氣管中。這種呼吸運動對肺泡祖細胞產生機械力，從而導致沒有遷移的那部分肺泡祖細胞被拉伸成扁平狀並最終分化成肺泡一型細胞；遷移的那部分肺泡祖細胞則可以抵抗胚胎呼吸運動產生的機械力，並維持了這些細胞的立方體細胞形態，最終分化成肺泡二型細胞。

杜克大學細胞生物系系主任、美國科學院院士布瑞吉德·侯根專門為該論文繪製了肺泡形成以及肺泡上皮祖細胞分化的機制示意圖，並撰寫評論說：「肺泡的發育機制一直不清楚，一個主要原因是從來沒有人實時觀察過肺泡的發育過程。這項研究克服了這個障礙。研究通過觀察到肺泡祖細胞在肺泡組織發育和分化過程中的改變，提出了一個機械力和生長因子共同調控肺泡發育的全新模型。」

為肺功能不全防治提供新思路

羊水減少和胎兒早產是人體胚胎髮育和生育過程中的常見問題，由此導致的肺功能發育不全等疾病至今沒有很好的解決辦法。

早在1941年，波特博士等國外學者就發現羊水減少可導致嚴重的肺發育不全。「儘管羊水減少會導致胎兒臉部變形、手腳畸形等問題，但未能成活的胎兒大都會死於肺功能不全。」湯楠說，這就是臨床上較常見的波特綜合征。「據統計，在胚胎髮育中，發生羊水不全的概率大約為8%。但是，羊水減少為什麼會導致胎兒的肺功能不全？兩者之間有怎樣的聯繫？我們的發現為進一步揭示其中的原因提供了新的解決思路。」

與此同時，一些早產兒在肺泡上皮細胞分化完成前就出生了——這些早產兒出生後肺泡還沒有發育好，無法進行正常呼吸。為了讓這些早產兒活下來，臨床上普遍上呼吸機。使用呼吸機會對胎兒的肺產生壓力，這種壓力與胚胎正常發育中的壓力是不一樣的，呼吸機使用不當也會造成終生肺功能不全。湯楠實驗室的這一發現，對今後諸如此類疾病的合理預防和治療提供了重要的參考依據。

幹細胞是當前的研究熱門，肺功能不全、肺纖維化、慢阻肺等相關疾病也缺乏有效的治療方案。業內同行指出，湯楠實驗室的重要發現不僅為體內很多幹細胞的增殖分化研究提供了新的思路，也為預防和治療相關疾病提供了重要的參考。

浙大團隊在《自然》刊發兩文——揭示快速抗抑鬱分子作用機制

新春佳節之際，我國醫學科學研究領域傳來佳訊，浙江大學胡海嵐團隊在抑鬱症研究方面獲重大突破。日前，《自然》雜誌同期刊發該團隊的兩篇文章，揭示了快速抗抑鬱分子的作用機制，推進關於抑鬱症發病機理的認知，並為研發新型抗抑鬱藥物提供多個新的分子靶點。

現代社會，抑鬱症已成為影響人類生活的嚴重精神疾病之一，人們也逐漸認識到，抑鬱症並不是簡單的心理問題，而是大腦發生了病理性改變。傳統理論認為，大腦中和情緒、活力相關的多巴胺、5羥色胺等單胺類遞質的減少引起了抑鬱症。目前的抗抑鬱藥物大都基於這一點來進行研發，但這些藥物起效的時間往往非常緩慢，需要幾周甚至幾個月，而且只對20%—30%左右的病人有效。

近年來，科學界注意到，低劑量的氯胺酮會產生快速抗抑鬱的效果，起效時間在一小時以內，並且可以在70%以上的難治性抑鬱症患者中發揮作用。氯胺酮作用於大腦中的什麼部位？它為何能快速起到抗抑鬱的效果？這些疑問，困擾著科學家們。

此次，胡海嵐團隊在《自然》發表的研究長文中，首次揭示了大腦中外側韁核的特殊放電方式——簇狀放電，是抑鬱症發生的充分條件。而低劑量的氯胺酮之所以會產生快速抗抑鬱效果，正是因為其可以有效阻止這一腦區的簇狀放電。但氯胺酮作為一種毒品，在臨床上作為抗抑鬱藥物使用有很大局限，科學家一直在尋找更安全有效的抗抑鬱藥物。

在同期發表的另一篇論文中，胡海嵐團隊又揭示了另外一個快速抗抑鬱分子靶點——存在於膠質細胞中的鉀離子通道Kir4.1，對引發神經元的簇狀放電至關重要。

基於此，胡海嵐團隊在研究中，陸續指出谷氨酸受體NMDAR、T—VSCCs、Kir4.1作為快速抗抑鬱分子靶點的有效性，為新的抗抑鬱症藥物研發提供了新的可能。「雖然藥物研發的道路很漫長，但是我們已經看見了曙光，並且邁出了第一步。」胡海嵐說。

胡海嵐團隊2013年曾在《科學》雜誌發表論文，揭示大腦外側韁核「失望分子」βCaMKII在抑鬱症中起關鍵作用。「本次研究我們發現了大腦中特殊部位的特殊放電模式與抑鬱症的關係，並找到了可能更適合作為藥物靶點的『抑鬱分子』。」胡海嵐說。

《自然》雜誌評審人對這一系列重大突破給予很高評價：「關於外側韁核NMDA受體參與介導簇狀放電和氯胺酮的抗抑鬱作用的發現非常重要、創新，並且具有廣泛的意義」，「這篇迷人的論文發現了一種不同尋常的神經元和膠質細胞的相互作用。」《自然》和另一頂級期刊《科學》還為這兩項工作配發了評論文章。

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