碸類C-S斷裂形式自由基與芳基鋅試劑交叉偶聯

Modular radical cross-coupling with sulfones enables access to sp3-rich (fluoro)alkylated scaffolds

Phil S. Baran1,?

Department of Chemistry, The Scripps Research Institute(TSRI), USA.

Asymchem Life Science (Tianjin), Tianjin Economic-technologicalDevelopment Zone , China.

Department of Chemistry, La Jolla Laboratories, Pfizer,San Diego, USA.

Pfizer Medicinal Sciences, Eastern Point Road, Groton,USA.

Abstract

Cross-coupling chemistry is widely applied tocarbon-carbon bond formation in the synthesis of medicines, agrochemicals, andother functional materials. Recently single-electron-induced variants of thisreaction class have proven particularly useful in the formation of C(sp2)-C(sp3) linkages, though certain compound classes haveremained a challenge. Here we report the use of sulfones to activate the alkylcoupling partner in nickel-catalyzed radical cross-coupling with aryl zincreagents. This method』s tolerance of fluoroalkyl substituents provedparticularly advantageous for the streamlined preparation ofpharmaceutically-oriented fluorinated scaffolds that previously requiredmultiple steps, toxic reagents, and non-modular retrosynthetic blueprints. Fivespecific sulfone reagents facilitate the rapid assembly of a vast set ofcompounds, many of which contain challenging fluorination patterns

註解：P. S. Baran的新作，A中說明取代碸類化合物的通常合成方式（SN2硫醇取代後氧化、alpha位鹼性條件下取代、alpha-氟化、alpha-乙烯的加成等四種方式）；B中說明碸類衍生物的應用，可以作為合成這圖中藥物（含氟）的前驅體（烷基碸作為離去基團的取代反應優於鹵代物）；C中優選出優秀的R（四氮唑）取代基碸作為模型底物，這是baran的一貫做文章方式！

註解:baran的工作量絕對秒殺一幫國人，底物的篩選範圍夠廣，涵蓋烷基衍生物、飽和或者不飽和碳環或雜環衍生物、甾體類稠環衍生物、重點的氟取代烷基衍生物，滿眼看去都是藥物中間體啊（得益於他們實驗室龐大的小分子合成庫及那麼多年的全合成積累）！當然還有利用他們自己的前一段時間出來的脫羧基偶聯的文章的一部分工作產生一半的自由基與取代乙烯基碸加成後再與芳基鋅偶聯，這也是他們的套路之一，無非時說明其存在應用價值，增加工作量。

註解：他們經典的工作套路又重現了，利用他們的這種方法可以有效的簡化PK掉之前的一些藥物合成路徑，同時一些含氟的碸類中間體可以顯著的放大到克級以上來增強說服力，同時可以和adrich這樣的公司進行合作供貨這類中間體，商業和科研都能玩得轉。

Baran課題組網站是https://baranlab.org/

有興趣的可以學習他額這些科研套路，前面的S或N期刊都是這麼過來的，工作量和合成的靈活性很強，很多人推崇他為當前合成界的領軍者！

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