細數那些在ASCO GU被熱議的腎癌話題
ASCO GU 2018
22
二月
星期四
當地時間2月8~10日，2018年美國臨床腫瘤學會泌尿腫瘤研討會（ASCO GU）於美國舊金山召開。本次會議的主題是「將科研證據轉化為多學科照護（Translating Evidence to Multidisciplinary Care）」。
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ASCO GU
李長嶺教授在ASCO GU會議現場
2018年美國臨床腫瘤學會泌尿腫瘤論壇（ASCO GU 2018）有關腎癌方面的內容很多，囊括了早期小腎腫瘤的診斷、主動監測與手術治療、減瘤性手術的意義、腎癌轉移病灶的治療選擇以及晚期腎癌的藥物治療等。現就腎癌相關熱點問題簡介如下。
小腎腫瘤的診斷及治療策略
隨著影像學的進步，小腎腫瘤的發病率逐年提高。對於越來越多的小腎腫瘤，總體治療策略如何呢？Finelli教授就這一問題進行了系統闡述。他指出，T1a期腎腫瘤的腫瘤特異性生存率很高，診斷時腫瘤的大小與最終腫瘤的轉移和死亡率成正相關。腫瘤越小，良性的可能性越大，有研究表明，1 cm以下的腎腫瘤，良性的可能性為46.3%，3 cm以下的腎腫瘤，良性的可能性為20%~30%；而3 cm以下的腎細胞癌，G1佔90%左右，且很少發生轉移。也就是說，對於有嚴重伴隨疾病的小腎腫瘤患者，嚴密監測也可能是一種合適的治療選擇。一項包括497例患者的前瞻性臨床研究表明，嚴密監測組與積極治療組患者的5年腫瘤特異性生存率分別為100%和99%。也有研究指出，小腎細胞癌12年的自然病程顯示，腫瘤每年平均生長速度僅為0.262 cm。主動監測前要行腫瘤的穿刺活檢明確病理，2年內每6個月行胸部及腫瘤的評估，之後每年1次。當腫瘤大小超過4 cm，或每年生長速度大於5 mm，或出現轉移等腫瘤進展情況，則應考慮手術治療。
對於腎腫瘤的診斷，腫瘤穿刺活檢越來越受到重視，尤其是進行主動監測的患者，推薦首先進行腫瘤穿刺。美國泌尿外科學會（AUA）以及ASCO的指南中都提及了腎腫瘤的穿刺活檢，尤其適合懷疑為良性腫瘤或轉移性腫瘤的患者。Derweesh教授報告指出，腎腫瘤穿刺活檢是安全可靠的，目前尚無針對種植轉移的證據，出血、疼痛、血尿等併發症發生率很低。穿刺活檢能夠提供腫瘤的病理學診斷，陽性穿刺敏感性為98%，特異性96%。ASCO尤其強調體積較小的腎腫瘤的穿刺活檢，因為病理結果對於治療策略的制訂非常重要。
目前國內對於小腎腫瘤的穿刺活檢及主動監測尚無明確推薦。對於影像學診斷不確切，惡性證據不足，同時又存在保留腎單位手術困難的患者，可以考慮行腎腫瘤穿刺活檢。而對於存在嚴重伴隨疾病的老年小腎腫瘤患者，主動監測也是一個應該考慮的選擇。
轉移性腎癌的外科治療
在靶向藥物治療時代，對於診斷時就發現存在轉移病灶的晚期腎腫瘤患者，減瘤性腎切除在一般狀態好的患者中可以有獲益。Alex Bex教授強調，對於白蛋白降低嚴重，血清乳酸脫氫酶（LDH）大於正常值1/5倍以上，肝轉移、腹膜後淋巴結轉移或膈上淋巴結轉移，以及T3或T4分期的患者，減瘤性腎切除可能不會帶來臨床獲益。
減瘤性切除術後是否開始全身治療存在一定的爭議，支持暫時觀察者認為已經切除了95%以上的腫瘤，推遲全身治療可以提高患者生存質量；而支持立即用藥者強調類似15%的患者在減瘤性手術後疾病快速進展並且很快導致死亡。
這類患者手術前是否先應用靶向藥物同樣存在爭議。支持手術前應用者強調15%的患者在減瘤性手術後疾病可能快速進展並很快導致死亡，提前應用舒尼替尼或培唑帕尼可能會篩選出對酪氨酸激酶抑製劑（TKI）天然耐葯的患者，從而也避免對這些患者再應用減瘤性手術治療。不支持術前應用TKI藥物者強調並沒有好的辦法預測哪些患者有效，而20%的患者對一線TKI治療天然耐葯。Alex Bex教授再次將2017年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上發布的SURTIME研究結果報告給大家，研究包含了99例轉移性腎透明細胞癌患者，腎臟原發病灶可以手術切除，延遲治療組應用3個療程舒尼替尼治療後，進行減瘤性腎切除。結果顯示，並無因疾病進展而無法手術的患者。兩組圍手術期的併發症類似，術後4周疾病進展的發生率也相似。發現有25%的患者在手術前用藥過程中出現疾病進展，也就是對這類治療天然耐葯。在16周時評估疾病的進展情況發現，延遲手術組要比計劃手術組更好，而延遲治療組的總生存（OS）也明顯優於計劃手術組。SURTIME研究提示減瘤性手術前應用舒尼替尼治療，具有明確臨床意義的生存期優勢，可以發現25%左右天然耐葯的患者人群，同時也使更多的患者應用TKI藥物治療並且證實有效。
靶向藥物時代對於轉移灶究竟如何處理，Leibovich教授進行了系統的闡述。他指出，目前歐洲泌尿外科學會（EAU）、ESMO和美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南都認為對於一般狀態好的患者，轉移病灶的局部治療可能會有獲益。回顧性研究表明，腎癌最常見的轉移部位是肺、骨、淋巴結和肝臟等，而61%的患者僅為1處轉移。肺轉移病灶切除的中重度併發症發生率約為10%，如果完整切除，5年無全身治療生存率約40%。骨轉移灶切除可以緩解癥狀，10%的患者會出現相對嚴重的併發症，單一骨轉移患者5年生存率約為35%。單側腎上腺轉移手術切除術後5年生存率約為60%。腎窩轉移切除術後5年生存率約為30%，總體的併發症發生率約為42%。孤立胰腺病變手術切除後5年生存率約為66%，出現嚴重併發症的比例約為6%。類似研究大多都是10年前的，基本上為回顧性研究，證據等級相對較低。但總體上可以認為對於一般狀態好的患者，孤立或少轉移病灶的手術切除可能會有獲益。當然，同樣有反對的聲音，比如，全身治療的效果究竟如何，腫瘤的發展速度如何，除傳統手術以外還可以應用其他局部消融的手段。
晚期腎癌的藥物治療
腎癌藥物治療方面的熱點主要集中在靶向藥物、免疫腫瘤治療以及兩種治療方法的聯合應用。
來自紀念斯隆-凱特林癌症中心（MSKCC）的Motzer教授進行大會特邀發言，報告的題目是「腎癌TKI治療的過去、現狀和未來」。Motzer教授作為主要研究者，在過去10多年中完成7項重要的藥物臨床試驗，美國食品與藥物管理局（FDA）也是基於這些研究批准了4種TKI分子靶向藥物、2種mTOR抑製劑以及1種Checkpoint抑製劑用於治療晚期腎細胞癌。Motzer教授談到這些藥物時可謂是如數家珍，他指出，2017年對比卡博替尼（cabozentinib）與舒尼替尼一線治療晚期腎癌的CABOSUN研究，提示前者治療組無進展生存（PFS）期為8.2個月，而後者為5.6個月。正是基於以上研究結果，NCCN指南已將卡博替尼作為一線推薦，用於中低危晚期腎癌的治療選擇。
Motzer教授還指出，目前有關腎癌術後TKI輔助治療的研究主要有三項：包括舒尼替尼相關的ASSURE和S-TRAC研究，以及培唑帕尼相關的PROTECT研究，從目前可以分析的數據看，只有S-TRAC研究提示舒尼替尼在高危腎癌患者有PFS方面的獲益，NCCN指南只作為2B級證據推薦。值得注意的是，Ronac Mamtani教授在後面的報告中指出，對於ASSURE研究的數據亞組分析提示，老年女性患者應用舒尼替尼輔助治療，可能會增加患病死亡風險，提示大家要注意。
美國FDA已經批准應用Checkpoint抑製劑nivolumab二線治療晚期轉移性腎癌。目前尚有多項Checkpoint抑製劑單獨、聯合TKI靶向藥物以及不同免疫機製藥物聯合應用的研究，比如Motzer教授和Escudier教授等專家都提到了ESMO 2017會議中報道的PD-1抑製劑nivolumab聯合CTLA-4抑製劑ipilimumab與舒尼替尼對照一線治療晚期腎癌的研究，結果提示聯合治療組具有顯著的生存期優勢，主要表現在中低危患者中，同時PD-L1的表達可能有一定的預測作用，兩種藥物聯合應用可能會成為新的指南推薦。當然，好多專家也提到了有關經濟方面的問題，以及聯合用藥是否優於序貫治療的疑問，有待進一步研究證實。此外還有各種免疫藥物聯合不同靶向藥物的研究，結果同樣值得期待。可見，未來晚期腎癌的免疫治療，可能成為該治療領域的又一場「革命」。
作者關有彥 李長嶺（中國醫學科學院腫瘤醫院）
編輯 豆豆（中國醫學論壇報）
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