這次是「智能凝膠」，顧臻團隊癌症免疫療法新成果登Science子刊

圖片來源：Science Translational Medicine

近幾年，癌症免疫療法飛速發展，其中，以包括PD-1/PD-L1抗體在內的免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）療法最為矚目。不過，這類療法也會帶來讓人頭疼的副作用，包括啟動免疫系統來攻擊健康組織。同時，由於許多腫瘤缺乏被免疫療法識別所需的特定特徵，因此，ICB療法對這些低免疫原性（low-immunogenic）腫瘤通常並不起作用。

先前已有證據表明，如果醫生先用化療攻擊腫瘤，再用免疫療法治療患者，會取得更好的效果。不過，這種方法對攜帶低免疫原性腫瘤的患者還是不夠的。科學家們也一直在設計各種各樣的方法，以期讓免疫療法對患者更有效。其中，一些研究者們正試圖利用遞送系統直接運輸免疫療法和其他藥物到腫瘤部位，以增強療效，及降低對身體其他部位的毒性。

在這項最新發表的研究中，顧臻教授團隊開發了一種生物響應支架系統（bioresponsive scaffold system）。從本質上來說，它是一種水凝膠（hydrogel）——能夠運載藥物的聚合網路（polymeric network）。

The gel full of chemo-immunotherapeutic drugs. Credit: Gu Lab, UNC School of Medicine

「智能凝膠」如何發揮作用？

具體來說，該研究中，科學家們用這一水凝膠支架（hydrogel scaffold）運載了一種化療藥物——吉西他濱（gemcitabine）和一種免疫療法藥物——PD-L1抗體。當被注射到腫瘤處後，該凝膠強化了免疫療法能夠識別的某些腫瘤特徵。然後，在腫瘤內高豐富ROS（reactive oxygen species，活性氧，一種細胞代謝的天然化學副產物）的作用下，支架逐漸分解，先釋放出吉西他濱，再釋放出PD-L1抗體。

When injected into tumors, this therapy forms a gel to attack cancer cells. Credit: Gu Lab

顧臻教授等測試了這種治療性凝膠介導途徑（gel-mediated approach）對抗兩種癌症（B16F10黑色素瘤和4T1乳腺癌，後者是低免疫原性的）的療效。結果顯示，該療法能夠有效地使腫瘤微環境對治療變得敏感；當凝膠攜帶的藥物被釋放後，腫瘤顯著減小。研究人員還在切除原發性腫瘤後的手術部位進行了實驗。結果表明，癌症複發得到了顯著抑制。

參與該研究的微生物學和免疫學教授Gianpietro Dotti博士解釋道：「化療能夠先殺死一些癌細胞，並增強腫瘤對ICB療法的敏感性，從而刺激免疫治療的有效性。此外，隨著凝膠的降解，腫瘤部位的ROS水平也會降低，這也將幫助抑制腫瘤生長。」

顧臻教授（圖片來源：網路）

「我們創造了一種簡單的方法，以有限的副作用來擊退腫瘤的發展。儘管在進入人類臨床試驗之前我們還有很多工作要做（如，進一步優化組合藥物的劑量以及治療頻率等條件），但我們認為，這種方法具有很大的潛力。」 顧臻教授說。

該領域顧臻團隊成果不斷

事實上，除了這一智能凝膠遞葯系統，顧臻教授團隊近兩年還開發出了多種其他遞送癌症免疫療法的途徑。

微針貼片

圖片來源：Nano Letters

2016年3月，發表在Nano Letters上的一篇論文中，他們提出一款遞送PD-1抗體的「微針貼片」。具體來說，團隊首先將PD-1抗體與葡萄糖氧化酶一起裝入納米顆粒中，再將納米顆粒裝到微針中，最後將這些微針排列在貼片表面（下圖）。使用時，血液會進入微針，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下產生酸，慢慢分解納米顆粒。隨著納米顆粒逐漸被降解，PD-1抗體即可被釋放到腫瘤中。

「巧借」血小板的遞送系統

圖片來源：Nature Biomedical Engineering

2017年1月，發表在Nature Biomedical Engineering上的一篇論文中，顧臻等發現，幫助傷口血液凝結的血小板，可用於將PD-L1抗體輸送至術後腫瘤部位。動物試驗表明，這一新療法通過降低癌症再生和轉移風險，顯著延長了手術後的總體生存。

黑色素介導的貼片

圖片來源：Science Immunology

2017年11月，發表在Science Immunology上的這篇論文中，研究小組提出一種黑色素介導的「癌症免疫療法貼片」。該技術不僅能發揮治療作用，還可作為一種癌症疫苗。

科學家們認為，這些研究結果是令人鼓舞的，但相關技術還處於早期開發階段。未來，需要進一步評估這些技術的安全性和有效性，為走向人體試驗奠定基礎，最終造福癌症患者。

參考資料：

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