不止兒童用藥安全！藥物基因組學助推精準醫療時代——專訪北大第一醫院臨床藥理學家崔一民教授

葯明康德/報道

近期許多與兒童安全用藥相關的資訊刷爆了普通家長的朋友圈。事實上，中國首部兒童用藥保障條例的立法倡議正在悄然進行，並於2018年1月底提交國務院法制辦。在這背後，則是兒童用藥不良反應觸目驚心地長期積累：2016兒童用藥安全調查報告白皮書明確指出，用藥不當導致中國全年超過3萬名兒童耳聾、7千名兒童死亡。同樣的藥物在良藥與毒藥之間驚天反轉，基因組多態性是其中最為重要的推手之一。

▲兒童不是成人的縮小版，兒童與成人用藥都需精準、安全（圖片來源：Pixabay）

其實兒童安全用藥，只是精準用藥與精準醫療的冰山一角。早在美國前總統奧巴馬推廣精準醫療之初，便渴望未來全球病患可以像匹配血型一樣，實現基因匹配式的對症下藥。該計劃得到了許多機構與其他國家的響應，也對大健康領域產生了不可估量的影響，然而目前精準醫療卻仍然存在諸多瓶頸與局限。不久前結束的達沃斯世界經濟論壇上，新加坡衛生部首席科學家陳祝全博士(Dr. Tan Chorh Chuan)在精準醫療主題討論環節，更是披露了令人震驚的事實：當前「無效治療」比例仍居高不下，甚至全球暢銷藥物每成功治療1名患者，對應的就是3-24名患者沒有明顯療效。

傳統藥物從藥理機制到臨床試驗、藥劑定量，針對的病患基因組特異性並不明確。數十年來創新葯開發的時間、經濟成本不斷攀升，而用藥療效以及安全性卻仍有較大上升空間，其中藥物基因組學與定量藥理學研究，正是推進藥物開發和藥效評價迭代的重要手段。作為中國藥物基因組研究的代表人物，北大第一醫院臨床試驗中心主任崔一民教授，多年來致力將藥物基因組和定量藥理學成果應用於創新藥物早期臨床評價，並希望以此推動臨床藥理評價和臨床試驗模式的變革。

▲藥物基因組學考察人體代謝酶的基因多態性，推動用藥安全（圖片來源：《Molecular Sciences》雜誌）

雙劍合璧，全新藥理學分支推動精準用藥

葯明康德：藥物基因組學匯聚了基因組大數據的最新成果，請您談談它在藥物研發領域的應用。

崔一民教授：藥物基因組學肇始於上世紀50年代，直至上世紀末成為藥理學重要分支。該學科產生的原因，是人們逐漸發現很多常規藥物除了典型不良反應，還會出現無效、甚至致殘、致死情況。原因就是，某些特殊基因攜帶者不能服用常規葯，有的藥物則肝毒性較大且遠遠超過兒童的代謝能力，某些病人身體內環境還可能無法應對聯合用藥產生的化合反應。所以藥物基因組學的終極研究目標，就是針對病人基因組特點尋找最合適的藥物和劑量。

在新葯開發過程中，藥物基因組學的應用主要是尋找特異性靶標，這對於各種最尖端的靶向療法研發至關重要。如今基因組學研究飛速進展，我們已經認識到從癌症到神經退行疾病、心血管疾病、慢性代謝炎症，患者人群因為基因組存在著眾多分型。從病患大數據樣本中分析，發現每一種亞群的特異性基因突變，才能尋找到合適的藥物靶標和先導化合物，正是實現精準醫療、精準用藥的起點。

而我們團隊主要關注的是藥物基因組學研究的第二個應用方向，即對既有藥物進行適用人群的廣泛評價，明確各類病患亞群用藥後的效果以及代謝差異。在這個過程中我們發現基因多態性，會使不同病患體內的代謝產生重大差異。不過在現有藥物評價方面，藥物基因組學專家還是在關注小分子藥物，因為大分子生物葯的代謝模式與小分子差別較大，目前還存在著研究挑戰。

▲定量藥理學囊括了葯代動力學、生理學等多門交叉學科的內容（圖片來源：《Pharmacological Research》雜誌）

葯明康德：定量藥理學也是您團隊貫徹全新藥物評價和臨床設計模式的重要手段之一，請您也介紹這門年輕的學科。

崔一民教授：定量藥理學最早出現於上世紀70年代，但是初步形成學科則是近十年來的事情，定量藥理學雖源於葯代動力學，但現在已發展成為一個包含葯代動力學、生理學、病理學、臨床治療、生物統計學及計算機科學等的交叉學科，通過量化藥物的葯動學藥效學行為、參數的影響因素、以及建立基於藥物作用機制的模型，幫助人們更加完整深入地理解藥物在體內的過程。

定量藥理學主要通過計算機軟體對數據進行模型化與模擬，來對藥物研發和治療藥物監測提供合理建議。近年來該學科中涉及的模型化和模擬預測，在新葯研發、治療藥物監測和臨床個體化用藥等方面得到了廣泛重視。定量藥理學模型在許多新葯審批和使用決策中，已經產生至關重要的作用。將藥物基因組學與定量藥理學研究結合，可以大大優化臨床試驗設計方案，並提升試驗成功率和研發周期。

▲利伐沙班（Rivaroxaban）

高效早期試驗：快速綠色審批通道的金鑰匙

葯明康德：請介紹一下您團隊在藥物早期臨床試驗方面，以及對於該方向的期待展望。

崔一民教授：我們團隊主要關注的是抗血栓藥物的開發。其他類藥物的健康者試驗階段，只能獲得葯代動力學數據；而抗血栓藥物的健康志願者試驗，可同時獲得葯代和藥效動力學數據，這非常有利於進行全面、精準的試驗和評價，即判斷藥物效應和劑量、不同體質人群的特異性或過表達靶標、嚴重藥物不良反應。另一方面， 心血管疾病發病率不僅在中國迅速攀升，抗腫瘤新葯雖然佔據臨床試驗半壁江山，但中國人的第一死因還是心腦血管疾病；而中國患者疾病譜系又與西方人群存在明顯的種族差異，所以藥物基因組學研究在該領域藥物研究領域大有可為。

當然心血管疾病藥物只是一個方向，我們更希望以此作為突破口，推動中國藥物1-4期臨床試驗的模式改革。至今，一個新葯、數十億成本、十餘年長征，仍然是研發領域的普遍慣例，還有不少在研新葯耗資無數卻在3期試驗中失敗。其中一個重要原因，就是傳統藥物試驗只利用少數人群數據來建模，並以此預測廣大人群的完整數據曲線。我們非常希望能夠提升早期設計對於後期臨床試驗的指導作用，事實上70%的試驗費用和時間的確耗費在2、3期臨床試驗中。

所有科研的模式都不應該是一成不變的，藥物研發也是如此。有不少西方創新葯的研發和臨床試驗周期正在縮短，全新的技術和評價手段是不可或缺的支撐因素。我們希望利用藥物基因組學和定量藥理學聯合建立模型，將先進的理念也能貫徹到中國藥物的研發和臨床試驗設計中：首先我們非常關注藥物基因組學進展引導的評價方法論改進，其次將定量藥理學成果應用於早期的臨床評價當中。

▲利培酮微球電子顯微鏡橫斷面掃描（圖片來源：《Pharmaceutical Sciences》雜誌》）

葯明康德：您曾經主持了上百種藥物的臨床試驗，將您的思想貫徹到各類試驗中有哪些具體的心得？請您介紹一些成功的案例。

崔一民教授：抗血栓藥物不僅可以應用於心血管疾病患者，也是許多外科手術中防止靜脈血栓和肺栓塞的常用藥。肝素、華法林在臨床應用中雖然確立了傳統抗凝藥物的地位，但仍然存在依從性差、不能長期使用的缺點。而利伐沙班（Rivaroxaban）的毒理學數據表明，在具備基本正常肝腎功能的病人中，多劑量給葯之後未出現明顯代謝毒性累積。所以我們希望基於此藥物的藥效特性來設計其他抗血栓藥物。

抗血栓藥物對健康志願者的血小板功能有影響，所以我們通過諸多此類新葯的早期研發工作，已經積累了大量數據，記錄不同藥物對出血、凝血時間的影響。如果一個新葯的劑量和對應的凝血時間在一個範圍內，可能就是該藥物的臨床有效劑量，我們利用這個資料庫模型可以節約同類藥物的預測和試用成本。我們的理念是，如果健康志願者使用新葯的劑量和藥效反應達到利伐沙班的效果，就可以跨越早期臨床試驗劑量，直接進入後期試驗。目前有一個國內企業研發的一類口服抗凝新葯正在嘗試採用這種臨床研究策略。

目前我們按照這種理念首先獲得早期臨床成功的，倒是治療急、慢性精神分裂症的藥物——利培酮緩釋微球注射劑。利培酮片劑已上市多年，運動功能抑制和強直性昏厥反應，明顯要少於經典的抗精神病藥物。不同品牌的利培酮微球在2016年收穫9億美元的全球銷售收入，但其國內市場尚未被打開。國內一企業研發的緩釋微球繼承了片劑的療效優勢，我和北京安定醫院王剛教授是這個項目在國內1期臨床試驗的PI，在設計試時我們就考慮了不同種族之間的基因差異，所以1期試驗之後，美國只有108名病人參與關鍵性臨床實驗並足以支持1期試驗數據，獲得了FDA對2-3期人體臨床試驗的豁免。

藥品說明書標準化，可望成為用藥唯一法律依據

葯明康德：您認為藥物基因組學的進步和藥物評價體系迭代，有哪些挑戰和空間？

崔一民教授：藥物基因組學的研究對象，需要通過關聯基因表達、各種遺傳標誌物以及藥物受體靶標研究，了解患者自身攜帶的先天和後天基因突變與藥物作用的影響，基於藥效動力學、葯代動力學以及藥物安全性，建立有效性和安全劑量的基因多態性譜系。所以我們需要在更廣闊的層面，與基因組、轉錄組、表觀遺傳組、疾病基因組、遺傳病理學等交叉學科的專家多進行交流碰撞。另外相關研究在前瞻性、大樣本、多中心、隨機對照試驗等多方面仍需進步，才能有效地向臨床應用轉化。

關於整體的藥物評價體系，我認為臨床研究者素質提升、人類遺傳資源拓展、臨床試驗機構資質標準化等方面，在未來都會有大幅度地提升。目前上百種國外原研藥物的產品說明書，列出了詳細的基因分型與相對安全劑量，許多廠家也開發了便捷的特定基因檢測試劑盒，作為用藥的常規輔助檢測手段。所以在國內，學術機構的審評專家更有義務來推動藥物評價和研究，並促進藥品說明書規範機構的建立，打造全國統一的唯一用藥法律依據，為創新葯審批、仿製葯一致性評價、規範用藥安全、減少醫患糾紛提供更多支持。

▲崔一民教授於2003年獲得日本自治醫科大學臨床藥理學專業醫學博士，現任北京大學第一醫院臨床試驗中心主任，並擔任中國藥理學會副秘書長。至今崔教授負責完成近100項藥物臨床試驗，集中在國家1類新葯和國際多中心臨床試驗，2017年獲得葯明康德生命化學研究獎。

葯明康德：您剛才提到人才培養對於藥理學進展的重要性，您在人才培養方面有哪些感觸？

崔一民教授：我1991年從北醫大學藥學院畢業後，就分配到北大第一醫院從事藥物臨床研發、臨床合理用藥指導和藥學教育工作。之後前往日本自治醫科大學攻讀博士學位，這所學校也是日本臨床藥理的發祥地。我認為臨床藥理應該吸納更多從事臨床工作的研究者來做藥物臨床開發。比如內科、外科、腫瘤科等臨床的專家，並且積極打造服務於新葯臨床開發的臨床藥理學核心力量。

我常常教育自己的兒子和學生，要從少年、青年時代就培養並固守良好的道德素養，建議他們多多閱讀國學和經典文學作品，並積极參加勵志型的公益、學術活動。因為我覺得從事醫療工作必須保有勤勉奮進的學習精神，以及為病患造福的醫者仁心。說到底，新葯研發與綜合國力之間的競爭，還是高科技人才之間的競爭。如今資本、人才迎來全盛時代，而多項醫藥創新利好政策也不斷出台，我們希望能夠在藥品創新的黃金時代做出應有的貢獻。

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