非註冊類臨床試驗用於藥品註冊審評的幾點思考
作者：高建超，韋薇、黃雲虹，楊煥，高晨燕
來源：CDE電子刊物
近年來，我國開展的與第三類醫療技術相關的非註冊類臨床研究數量不斷增加，其中包括很多與細胞和基因治療技術有關的臨床研究，研究領域涵蓋自體幹細胞和免疫細胞治療技術、基因治療技術、異基因幹細胞移植技術、瘤苗治療技術[1]等，很多研究機構或醫藥企業通過開展上述非註冊類臨床試驗，積累了較多與細胞或基因治療有關的研究數據和臨床經驗。隨著各國監管部門對細胞和基因治療技術的認識不斷加深，細胞和基因治療技術的監管思路逐漸清晰。細胞和基因治療產品在用於臨床治療時需嚴格按照GMP標準進行生產管理、並應通過科學設計的臨床試驗驗證有效性和安全性，已經成為世界主要國家監管部門的共識，因此，越來越多的國家將細胞和基因治療產品納入藥品管理體系。
在我國現行的《藥品註冊管理辦法》中，將基因治療、體細胞治療及其製品列為治療用生物製品註冊分類3；在2017年10月30日，國家食葯總局發布《藥品註冊管理辦法(修訂稿)》(徵求意見稿)中，也明確了細胞和基因治療產品可以按照藥品申報上市。在我國現行對細胞和基因治療產品的監管模式下，很多細胞和基因治療產品在向藥品監管部門提出臨床試驗申請（IND）時，已經以第三類醫療技術的方式開展了部分臨床研究並積累了一定的臨床研究數據，因此，在新葯申報過程中如何充分的分析和利用這些數據，成為產業界和監管部門共同關注的重要問題，在本文中，我們以細胞治療產品為例，將從工藝穩定性、臨床試驗的合規性、試驗數據質量等角度，討論上述非註冊類臨床試驗的研究數據在用於新葯上市審評時應注意的問題，以期為規範和完善細胞治療產品的申報註冊和管理模式提供參考。
1我國目前正在進行的細胞治療臨床試驗的基本情況
截至目前，我國在美國NIH臨床試驗登記網站clinicaltrial.gov上登記的與細胞治療有關的臨床試驗數量已經超過2300項，細胞治療產品的類型包括臍帶血幹細胞、間充質幹細胞、樹突狀細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、T細胞受體修飾的T細胞（TCR-T）等。2014年到2016年，我國每年細胞治療臨床試驗數量以超過30%的速度迅速增加，其中CAR-T細胞治療臨床試驗增長速度最為顯著。從2012年我國首次在clnicaltrial.gov上登記CAR-T細胞臨床試驗以來，我國每年新註冊的CAR-T細胞臨床試驗以數倍的速度爆髮式增加，目前我國在clinicaltrail.gov上登記的CAR-T細胞臨床試驗超過120項，已經超過美國成為世界上CAR-T細胞臨床試驗註冊數量最多的國家，其中約三分之一由醫藥企業作為發起人或合作者。
與美國大多數細胞治療臨床試驗在獲得FDA的IND許可後才進行的情況不同，我國除幹細胞相關的非註冊臨床研究向國家衛生計生委和食葯監總局備案外，絕大多數細胞治療的臨床研究仍是以第三類醫療技術的形式開展的非註冊臨床研究，在開展臨床研究前並未向藥品審評部門提交過IND申請。隨著細胞治療產品研發的不斷成熟以及產業化，以及我國對細胞治療產品監管政策的逐漸明確，很多企業或研究者希望在新葯註冊審評時利用這些臨床試驗數據，加快新葯的審評速度。
2非註冊類臨床試驗數據用於新葯註冊審評時應考慮的問題
2.1 生產工藝穩定性
細胞治療產品的有效成分是人體的活細胞，其在臨床研究中的安全性和有效性與細胞的質量密切相關。生產工藝操作步驟和參數有可能會影響到產品的質量，因此，穩定的生產工藝可以保證臨床試驗中使用的細胞治療產品的質量穩定性，從而確保臨床試驗結果的一致性，這也是非註冊類臨床試驗結果用於藥品註冊申請的基本前提。
在非註冊臨床試驗中，一些細胞治療產品的生產工藝尚不十分完善，發起人或研究者可能會根據臨床試驗中患者的有效性和安全性結果調整細胞治療產品的製備工藝，因此，在工藝調整後，產品質量可能發生改變，使得非註冊臨床試驗數據的分析評價更加複雜。當非註冊臨床試驗的研究數據擬用於新葯申報審評時，申請人應明確試驗中使用的細胞產品的生產工藝參數、產品質量情況等，評估影響產品療效或安全性的關鍵因素，並在工藝變更後進行適當的可比性研究。
2.1.1 工藝參數和質量控制
明確產品的工藝參數和進行合理的質量控制是細胞治療產品用於註冊臨床試驗的必要前提，由於細胞治療產品的生產原材料來源於患者本人或健康人體等，原材料的個體差異較大，可能會影響產品質量或特性的一致性。因此，需通過嚴格的生產工藝控制並根據產品特點制訂合理的質量控制策略，才能使產品質量基本穩定，避免不同批次間產品質量的差異使臨床試驗的結果產生偏倚，從而保證臨床試驗結果的可分析性。此外，明確不同階段產品的工藝參數和質量情況，也有助於了解非註冊臨床試驗中使用的細胞治療產品與申報IND產品的差異，從而用於分析非註冊臨床試驗數據是否可以用於產品的註冊申報或具有多大的參考意義。
以嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產品為例，工藝參數包括外周血細胞分離、細胞活化、病毒載體的製備和轉導、細胞擴增、製劑過程、低溫運輸等生產步驟；質量控制策略包括生產過程的質量控制、質量研究和放行質量檢測等方面，研究或檢測的項目包括外觀顏色；CAR序列鑒定；安全性檢測如細菌內毒素、無菌、支原體等；純度檢測如活細胞比例、轉染效率、細胞活力等；雜質檢測如磁珠殘留、外源刺激因子；數量檢測如總細胞數、活細胞數等；以及效力檢測如細胞殺傷效力、IFN-γ等細胞因子分泌等。另外，生產用材料的來源和質量也會影響到產品的質量，需要研究者關注。
2.1.2質量可比性研究
如果擬作為藥品進行申報的細胞治療產品與非註冊臨床試驗過程中試驗樣品的生產工藝發生了變更，那麼研究者應利用質量可比性研究評估工藝變更對產品質量的影響，並分析工藝變更前、後產品質量情況對人體安全性或有效性的影響，為非註冊臨床試驗數據用於藥品申報提供橋接證據。基於工藝變更的類型和程度、研究方法的適用性或權威性、對產品的了解程度、可能產生的風險類型等因素的差異，可比性研究的方法可能也不盡相同。細胞治療產品的可比性研究可以參考「人用藥品註冊技術要求國際協調會議」（ICH）Q5E[2] 中的基本技術要求；考慮到細胞治療產品與傳統生物製品質量屬性方面的差異，質量可比性研究還需要具體問題具體分析。
2.2臨床試驗的合規性
為了保證藥物臨床試驗的規範開展，根據我國《藥品註冊管理辦法》[3]的規定，藥物臨床試驗必須執行《藥物臨床試驗質量管理規範》（GCP）。因此，當以醫療技術產品非註冊臨床研究結果用於支持藥品評價時，需要有充分的證據證明非註冊臨床試驗的倫理審查、知情同意、受試者保護、風險控制等過程是嚴格按照GCP的相關要求開展的，這將有利於臨床試驗過程中對受試者的保護並增加試驗數據的可信性；反之，如果非註冊臨床試驗未完全按照GCP的要求進行，一方面受試者的權益可能受到損害，另一方面，將試驗數據作為藥品審評的支持性證據時也存在較大的風險隱患。
2.2.1倫理審查和知情同意
根據我國GCP的相關規定，為了保障受試者的權益，藥物臨床試驗開始前必須取得倫理委員會的批准及受試者的知情同意。因此，第三類醫療技術形式開展的非註冊臨床試驗的發起人或研究者在將試驗數據用於產品的申報註冊時，應將倫理委員會對臨床試驗方案的審查批准和取得受試者知情同意的證明文件作為優先提交的資料。
根據《世界醫學大會赫爾辛基宣言》的原則，受試者的權益和安全是藥物臨床試驗考慮的首要因素，應高於對科學和社會獲益的考慮。因此，在實際的非註冊臨床試驗中，如果臨床試驗的發起人或研究者通過非法的手段或不符合醫學倫理學的要求，在患者不完全知情的情況下在患者體內進行臨床試驗，即使臨床試驗證明了試驗產品的臨床療效或安全性，臨床試驗數據能否用於藥品的註冊審評也值得商榷[4]。如果這種情況下取得的試驗數據用作藥品註冊審評的支持性證據，可能形成不良的示範作用，在藥物臨床試驗領域中產生劣幣驅逐良幣的影響，破壞倫理審查和知情同意在規範臨床試驗中的基石作用，不利於我國藥物臨床試驗的整體良性發展。
2.2.2受試者保護
《赫爾辛基宣言》中確立了臨床試驗的三項基本原則，即自願原則、科學原則和獲益風險平衡原則。1979年在《赫爾辛基宣言》的基礎上發表了《貝爾蒙報告》[5]，確立了三項受試者保護原則：尊重受試者、行善原則和正義原則。受試者應充分了解參與臨床試驗的風險並遵循完全自願的原則參與臨床試驗，而且受試者權益在臨床試驗中必須得到充分保護。細胞治療產品是隨著現代分子生物學和免疫學等理論的發展而出現的新型治療類生物製品，目前對這類產品的風險認知尚不充分，臨床上已經有細胞因子風暴、神經毒性、腦水腫、腫瘤溶解綜合征、脫靶毒性等嚴重不良反應甚至死亡病例的報道，因此，在臨床試驗中告知受試者參與臨床試驗的風險並保護受試者的安全性顯得尤為重要。
在非註冊臨床試驗的研究方案中，應根據試驗產品可能的獲益風險特徵選擇合適的研究對象，例如，如果受試者病情較輕或有可供選擇的治療方法，參加臨床試驗時可接受的風險程度較低。在「魏則西事件」出現之前，很多以第三類醫療技術開展的有償非註冊臨床試驗違背受試者保護的基本原則，在招募受試者時未有效地對研究對象進行評估，甚至造成部分患者在沒有明顯獲益的情況下承受不必要的風險。因此，如果非註冊臨床試驗數據用於支持產品的註冊審評，應首先確認臨床試驗的研究對象和入排標準符合藥品註冊相關法律法規和指導原則的要求。另一方面，受試者保護原則也要求試驗方案中針對可能出現的不良事件制定完善的風險控制措施，並在受試者出現不良事件時能夠得到及時有效的處理。
2.2.3臨床試驗數據真實性
藥物臨床試驗結果是支持新葯上市最重要的依據，如果臨床試驗發起人或研究者希望將非註冊臨床試驗數據用於支持藥品註冊審評，必須對研究數據的真實性完全負責。與IND申請下的註冊臨床試驗不同，以第三類醫療技術開展的非註冊臨床試驗無須經過藥品審評部門的許可即可開展，在試驗過程中也無須向藥品監管部門報告研究進展情況和不良事件信息。藥品監管部門往往只有在臨床試驗結束後，發起人或研究者向藥品審評部門提出將試驗數據用於產品的註冊審評時，才獲得與非註冊臨床試驗有關的數據和信息，往往不能及時了解試驗方案內容（如受試人群、入排標準、研究終點、統計假設、風險控制方案等）以及在臨床試驗中出現的不良事件及其處理過程。因此，非註冊臨床試驗數據的真實性核查就尤為重要，只有確認試驗樣品製備、研究者和研究機構、試驗方案、倫理審查和知情同意過程、受試者入組篩查和診斷治療、不良反應報告和處理、試驗數據的匯總和統計分析等完全真實的前提下，非註冊臨床試驗數據才有用於藥品註冊審評的價值。
通過臨床試驗數據核查將有助於確認非註冊臨床試驗的資料和數據是否真實。與註冊臨床試驗的數據核查相比，細胞治療產品非註冊臨床試驗的數據核查可能更加複雜，除了食葯監總局發布的《藥物臨床試驗數據現場核查要點》[6]所涵蓋的核查內容外，可能還需要對臨床試驗方案、試驗藥物製備過程的真實可靠性等進行核查。
2.3臨床試驗信息的完整性和數據質量
2.3.1臨床試驗信息的完整性
臨床試驗作為一種試驗數據的生產過程，同樣適用「質量源於控制」的理念[7]，一項完整的藥物臨床試驗包括試驗方案設計、倫理審查、方案實施以及試驗數據的總結分析等過程。當非註冊臨床試驗數據用於註冊審評時，除了臨床試驗數據外，試驗方案設計是否合理、倫理審查是否規範、試驗實施過程是否嚴格按照方案進行、試驗數據的保存記錄和統計分析是否真實準確等都是非臨床試驗數據用於藥品註冊審評的影響因素。例如，在複發難治的晚期腫瘤患者中進行的臨床試驗，如果招募了早期腫瘤或未經過其它治療的患者，由於這些患者對治療的反應或不良反應的耐受程度往往好於目標治療人群，可能導致試驗藥物的安全性或有效性結果優於實際的目標人群，從而影響對試驗結果的分析判斷。對於細胞治療產品來說，由於原材料的個體差異較大，試驗藥物的生產過程和檢驗對臨床試驗結果的影響遠大於傳統的化學或生物大分子藥物。因此，除了臨床試驗結果的總結報告外，完整的臨床試驗信息還包括臨床試驗方案的設計、臨床試驗的研究者和機構信息、倫理審查和知情同意過程、試驗藥物的生產和檢驗記錄、受試者篩查和診斷治療過程、不良事件的報告和處理記錄等內容。
以第三類醫療技術形式開展的非臨床試驗數據用於藥品註冊審評時，考慮到藥品監管部門早期對這類臨床試驗的了解信息有限，註冊申請人在試驗數據總結報告的基礎上，提供完整的臨床試驗信息將有助於審評部門對非註冊臨床試驗數據的分析並增強這類數據用於藥品註冊審評的說服力。
2.3.2數據質量
臨床試驗數據質量是評價臨床試驗結果的基礎，主要體現在數據的完整性、準確性、及時性和可追溯性等方面[8]。2012年5月，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發布了《臨床試驗數據管理工作技術指南》[9]，為規範藥物臨床試驗的數據管理提出了指導性意見。當非註冊臨床試驗的研究數據用於註冊審評時，其試驗數據的質量管理應符合GCP的相關規定，臨床試驗的所有紙質或電子資料均應被妥善地記錄、處理和保存,並確保能正確用於臨床試驗的報告、解釋和核對。
用於註冊審評的非註冊藥物臨床實驗數據應滿足高質量臨床研究數據對真實性、準確性、完整性和可靠性的要求。申報數據必須真實地建立在臨床原始數據的基礎上，原始數據應當及時準確地錄入病例報告表（CRF）中，CRF表應當完整地記錄臨床試驗中採集的信息，一方面，CRF表中信息採集的內容應當全面，包括
①受試者的人口統計學信息，如出生日期、身高、體重、性別等；
②受試者用藥前後的生命體征，如體溫、血壓、心率、呼吸頻率等；
③病史和診斷情況，如既往史、現病史、既往用藥史、過敏史及疾病診斷等；
④療效指標，包括主要和次要療效指標或與評價療效相關的指標；
⑤實驗室檢查，包括用藥前後的實驗室檢查、影像學、心電圖及其它檢查及臨床意義判斷；
⑥合併用藥情況；
⑦不良事件，包括不良事件的描述、關聯性評價、臨床處理和轉歸等；
⑧試驗藥物的製備和回輸情況，如采血量、放行質量檢查數據、回輸細胞數等；
⑨時間和日期，包括入組日期、采血日期、回輸日期、訪視日期等；
⑩完成情況，如受試者篩選情況、終止或退出試驗原因等[10]。
另一方面，所有入組受試者的信息都應記錄在CRF表中，不能因為受試者中止或退出試驗而遺漏其信息。
3 結語
近年來，我國細胞和基因治療技術發展迅速，臨床試驗的數量和規模呈爆髮式增加，很多研究機構通過臨床試驗積累了大量的人體研究數據。很長一段時間內，我國對於細胞和基因治療產品存在兩種不同監管路徑，一種是按照藥品申報，在IND申請下開展規範的註冊臨床試驗；另一種是以第三類醫療技術的形式開展臨床試驗，無須向藥品監管部門提交IND申請。隨著國內外監管部門認識的不斷深入，細胞和基因治療產品按照藥品管理的相關要求，在GMP條件下進行生產並開展符合GCP要求的註冊臨床試驗，成為世界主要國家的主流監管模式。由於我國目前絕大多數細胞和基因治療產品的臨床試驗是以第三類醫療技術形式開展的非註冊臨床試驗，沒有向藥品監管部門提交過IND申請，因此，如何在申報IND時充分利用現有的臨床研究數據，是臨床試驗監管部門和製藥企業共同思考的問題。
細胞和基因治療產品的非註冊臨床試驗數據用於註冊審評時，一方面需要滿足註冊臨床試驗相關的監管和技術要求，另一方面，由於細胞和基因治療產品的生產和臨床應用與傳統化葯或生物大分子藥物有顯著差異，其生物學特點對臨床試驗的數據提出了更多要求。總體上，非註冊臨床試驗數據用於註冊審評時，應考慮以下三方面的問題：藥學一致性、臨床試驗合規性和數據管理，藥學一致性是非臨床試驗數據用於註冊審評的基本前提，臨床試驗的合規性和高質量的數據管理是藥品監管部門接受非註冊試驗數據的必要條件。不管通過何種途徑開展細胞和基因治療產品的臨床試驗，只要其試驗數據用於藥品的申報註冊，都應滿足對藥品註冊臨床試驗的一般要求並考慮產品特性對臨床試驗的影響，從而促進我國細胞和基因治療產業的健康發展並保障廣大患者用藥的安全有效。
以上為現階段我們對細胞治療類產品非註冊臨床試驗擬用於藥品註冊的一些考慮，歡迎各界提出寶貴意見。
感謝生物製品藥學部韋薇老師對本文的大力支持。
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