「IBD患者安全成長」 -2018 ECCO會議極速報道
Dr. X為您帶來ECCO會議前方報道
2018 ECCO會議報道：IBD患者安全成長
2018年ECCO會議於2月15-17日正在維也納舉行。一年一度的ECCO會議由歐洲克羅恩病與結腸炎組織舉辦，是世界最著名的炎症性腸病學術盛會，全世界超過6000名IBD專家和學者參加了此次會議。
在此次會議中，發布了大量IBD疾病相關的研究和進展，世界最著名的專家學者進行了學術演講，同時報告了多個高質量的臨床試驗結果。
Dr.X有幸到現場參加了此次會議，在前方第一時間為您帶來學術報道，請您跟隨Dr.X的視角，來深入了解此次ECCO會議的學術前沿信息。
大會的第八個學術主題（Scientific session）是「IBD患者安全成長」（Growing up with IBD safely）。下面請看Dr.X在前方發來的現場報道。
主題發言 1：
老年和兒童患者的藥物安全
Safe use of drugs in paediatric and elderly populations
Pieter Hindryckx /Gigi Veereman（比利時）
如何定義老年IBD患者？一般來說，老年IBD患者的年齡在60-65歲以上。然而，這一年齡段患者的身體狀況差異巨大，有的非常虛弱，有的充滿活力。另一方面，兒童並不是小一號的「成人」，其疾病表現和藥物代謝特徵與成人存在差異。
隨著年齡的不斷增加，人體免疫應答的功能逐漸降低，但炎症反應水平會逐漸上升，惡性腫瘤的風險也逐漸增加。兒童和老年發病的CD患者，表現出截然不同的病程和疾病進展速度。
2014年的一項研究，對比了兒童發病和老年發病CD患者的疾病行為，結果顯示老年發病CD患者疾病進展較溫和，診斷時主要以炎症（B1）為主（78%），穿透（5%）和狹窄（17%）的比例不高。且隨著時間推移，疾病進展出現新的併發症的風險不高。而兒童發病的CD患者疾病進展快速，診斷時狹窄（B2）和穿透性病變的比例分別為23%和4%，診斷後5年就分別增長至43%和17%。
5-氨基水楊酸對於兒童或老年IBD患者，都是非常安全的藥物。
激素對於兒童和老年IBD患者，都屬於高風險藥物，副作用巨大。激素可導致兒童青春期延遲、生長受阻，骨量流失，痤瘡、高血壓、情緒變化。在老年患者中，激素會誘發或加重糖尿病、充血性心衰，高血壓，脾氣改變、視力模糊和骨質疏鬆。此外，有研究顯示，激素會顯著增加老年患者嚴重感染的風險（OR=2.8)。
嘌呤類免疫抑製劑對於兒童和老年患者的安全性風險並不一致。尤其是老年患者，巰嘌呤類藥物會增加非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)、淋巴瘤和尿路腫瘤的風險。此外，嘌呤類藥物還會增加老年患者的感染風險，尤其是帶狀皰疹病毒感染。
對於兒童患者來說，嘌呤類藥物的安全性取決於性別和EBV感染的狀態。皮另類藥物對年輕女性患者是相對安全的。有研究分析了5788例兒童IBD患者隨訪9年，13/15惡性病變，5/5淋巴細胞增生症的患者使用了巰基嘌呤。而對於男性兒童患者來說，嘌呤類藥物是高風險的。35歲以下男性患者使用巰嘌呤類藥物，會增加肝脾T細胞淋巴瘤、單核細胞淋巴組織增生的風險。
生物製劑對於兒童和老年患者都是安全的。對於抗-TNF藥物，＞65歲以上患者的不良反應風險是年輕患者的3倍，老年患者停葯更頻繁。對於維多珠單抗，目前有限的安全性數據並沒有發現老年患者有額外的安全風險。對於烏思奴單抗，老年患者也沒有發現特殊的安全性風險。
在兒童患者中，抗-TNF藥物安全性良好。有研究分析了5788例兒童IBD患者隨訪9年，沒有發現IFX與惡性腫瘤或淋巴增值性疾病存在相關性。英夫利西單抗和阿達木單抗目前被批准用於治療兒童IBD，其他藥物正在研究之中。
在成年IBD患者中得到的數據是否可以直接外推到兒童患者呢？實際上並不可以，兒童IBD患者的療效和安全性需要專門的證據。需要驗證兒童患者葯代動力學特徵與成人是否一致，而且在臨床試驗中，兒童患者有專門的評價指標，包括身高、生長發育、激素暴露、青春期等方面的評估。尤其是安全性的試驗，決不能在兒童患者中省略。
在老年患者群體中，我們也需要做專門的試驗。老年發病IBD患者占所有IBD患者的20-25%，而老年患者經常較少被納入大的臨床研究之中。老年患者常存在其他伴隨疾病，服用多種藥物，容易出現疾病和藥物層面的相互作用。
總之，兒童和老年IBD患者有一些共性，都需要明確診斷，5-氨基水楊酸是非常安全的，都需要限制激素的使用,都要注意疫苗接種。但二者的用藥安全性也存在差異。
兒童IBD患者盡量避免巰嘌呤類藥物，尤其對於男孩來說（MTX可能是更好的選擇）。由於兒童IBD進展較快，建議在需要升級治療時快速升級，密切監測。
老年IBD患者盡量避免巰嘌呤類藥物（MTX可能是更好的選擇）。使用抗-TNF治療時，盡量限制使用聯合治療。維多珠單抗可能是未來老年UC患者的一線生物製劑。需要注意老年患者的藥物相互作用。由於大多數老年患者疾病進展相對溫和，因此需要努力識別那些少數需要強化治療的老年患者。
主題發言 2：
監測和改善IBD新葯的安全性
Monitoring and improving safety of new agent
Miguel Regueiro（美國）
用藥前篩查
所有IBD患者，在診斷後都需要進行基線評估。包括：感染的風險、疫苗接種、皮膚癌篩查、常規實驗室檢查。
關於IBD患者的接種疫苗，建議每年接種預防流感的疫苗。50以上患者，建議接種疫苗來預防帶狀皰疹所有計劃使用Tofacitinib的成年患者，也建議接種皰疹疫苗。
此外，使用免疫抑製劑的患者，建議接種PCV13和PPSV23肺炎鏈球菌疫苗。水痘(VZV)抗體陰性的患者，在開始免疫抑製劑治療前，應接種水痘疫苗。18-26歲的患者，應接種人類乳頭狀瘤病毒疫苗。所有使用免疫抑製劑的女性患者，應該接受每年的宮頸癌篩查。
基線血液學實驗室檢查，應包括全血細胞計數、肝功能、乙肝（sAg、sAb、cAb）、PPD試驗或Quantiferon gold檢測、血脂（計劃使用tofacitinib患者)、VzV抗體、EBV抗體(特別是計劃開始巰嘌呤治療的男性患者)
當服藥過程中出現不良反應該怎麼辦？
首先我們一起看一個病例。33歲重度瘺管性CD患者，使用英夫利西單抗（IFX）+硫唑嘌呤（AZA）治療後緩解。上個月剛剛搬家，之後出現咳嗽、肌肉疼痛、體重減輕、低燒。PPD和Quantiferon檢查陰性。
經過真菌感染檢查，確診組織胞漿菌病（侵襲性真菌感染）。患者停止AZA/IFX，並處方酮康唑。問題是當真菌感染清除後，你是否會重啟IFX+AZA治療？還是停止IFX轉換其它生物製劑？還是停葯後繼續等待？
有文獻總結了抗-TNF藥物不良事件的發生率，其中嚴重感染的發生率約3%。
患者繼續使用了抗-TNF+AZA，但是患者的克羅恩病再度活動，接下來怎麼辦？靜脈注射免疫球蛋白進行挽救治療？或者轉換為維多珠單抗（Vedolizumab）。
2017年Gut雜誌的一項研究合併分析了6項維多珠單抗治療IBD的長期安全性數據。那就共納入2830例患者，隨訪5年時間。結果顯示，沒有進行性多病灶腦白質病（PML）的病例報告，輸注反應發生率低（≤5%），免疫原性低，使用維多珠單抗期間惡性腫瘤的發生率＜1%。
腫瘤
我們再看一個病例。39歲男性CD患者，使用6-MP聯合英夫利西單抗（IFX）8年，一致處於緩解。近期出現體重減輕、疲乏和低燒。CT檢查提示腸淋巴結腫大，最終診斷為非霍金奇淋巴瘤。
與腫瘤科醫生會診之後，患者停用了6-MP和抗-TNF藥物。經過3個月化療，重新啟動了抗-TNF藥物治療，不在使用6-MP。患者目前淋巴瘤沒有複發，CD持續緩解。
2017年JAMA雜誌發表了一篇文章，使用法國全國資料庫分析了超過189000例IBD患者的病歷資料，尤其是藥物使用後淋巴瘤的發生率。結果顯示2/3發生淋巴瘤的患者，並沒有使用巰嘌呤類藥物或抗-TNF藥物。
皮膚不良反應
部分患者在抗-TNF治療中可能會出現銀屑病樣的皮損，大部分患者不需要停葯。但其中少部分患者可能需要停止抗-TNF藥物，轉換為抗-IL12/23藥物（Ustekinumab，烏思奴單抗）。
Ustekinumab（烏思奴單抗）表現出非常好的安全性，沒有FDA「黑框警告」。在44周的IM-UNITI試驗中，不良事件和嚴重不良事件與安慰劑相當，沒有出現1例嚴重感染，由於不良事件停葯的患者與安慰劑相當。藥物免疫原性很低，44周出現抗抗體的患者比例僅2.3%
口服小分子藥物Tofacitinib不良反應總結。帶狀皰疹發生率約為是抗-TNF藥物的兩倍，與巰嘌呤類似。非黑素瘤皮膚癌風險增加(SCC和BCC)。LDL和HDL膽固醇升高（服用Tofacitinib的患者，應該在開始治療後的4-8周內進行檢查膽固醇水平）。血清肌氨酸激酶增加，但可能沒有臨床影響。目前還沒有對妊娠影響的數據，建議在懷孕前3個月停葯。
部分患者因為不良事件需要停葯，但藥物清除一般需要5個半衰期。各類IBD治療藥物的半衰期是多少呢？
所以，如使用單克隆抗體治療，至少需要6-8周清除藥物。而如果使用小分子Tofacitinib，第二天就可以完全清除。
下邊來總結一下IBD新型藥物的安全性表現。
最後總結一下。預防是避免不良事件的最好方法。可以通過接種疫苗、基線篩查、仔細詢問病史，並在臨床實踐中使用IBD Check list（任務清單）。
如果治療過程中出現不良事件，需要思考不良反應與IBD疾病相關，還是與藥物治療相關。
抗-TNF藥物包括機會性真菌或細菌感染，淋巴瘤；托法替尼（Tofacitinib）的不良反應包括脂類代謝異常、病毒感染(帶狀皰疹)，皮膚非黑色素瘤（NMSC）。烏思奴單抗（Ustekimumab）和維多珠單抗（Vedolizumab）的安全性較好。
超過60歲的患者優先考慮生物製劑單葯治療，並權衡生物製劑的風險和獲益。
口頭研究報告 1：
抗-TNF藥物治療克羅恩病的臨床有效性、安全性和免疫原性：來自PANTS研究的12個月數據
N.A. Kennedy（英國）
PANTS (Personalized Anti-TNF Therapy in Crohn』s disease) 研究是一項為期3年的前瞻性觀察性研究，旨在分析英夫利西單抗（IFX，CT-P13）和阿達木單抗（ADL）原發不應答（PNR），繼發失效和藥物不良反應。目前報告第54周的臨床有效性和安全性結果，以及迄今為止的免疫原性數據。
研究的入選標準包括：CD患者年齡≥6歲，活動性炎性疾病（CRP> 3 mg/l或鈣衛蛋白≥50 μg/g），以前沒有接受過抗-TNF治療。
共有1601名（49%男性，中位年齡33歲）符合條件的患者從118個單位招募。英夫利西單抗（IFX）和阿達木單抗（ADL）治療的患者中，12-14周原發不應答（PNR）的比例分別為21%和26%。 年齡較大（p=0.0004），BMI較高（p=0.03）和谷濃度較低（p
IFX和ADL治療的患者第54周緩解率分別為40%和34％%。
在54周，IFX和ADL的免疫原性（抗抗體陽性）分別為由26%和28%。而在3年之後，IFX和ADL的免疫原性分別增加至42%和38%。抗-TNF藥物免疫原性與第54周的非緩解顯著相關。
免疫抑製劑的使用會顯著降低IFX（HR=0.37, p
共有140例（9%）因嚴重不良事件而退出藥物治療，其中死亡5例，可能與藥物有關的急性呼吸系統疾病2例。
總之，這是目前IBD抗-TNF藥物最大的前瞻性真實研究，報告了抗-TNF藥物臨床有效性、安全性以及免疫原性的速率和臨床影響。 研究有助於為患者制定個體化的抗-TNF治療策略。
口頭研究報告 2：
女性IBD患者使用維多珠單抗治療後的妊娠結局
A. Moens（比利時）
Vedolizumab（VDZ）是一種腸道靶向的抗-α4β7整合素單抗，可用於治療炎症性腸病（IBD）。由於IBD通常會影響育齡婦女，因此VDZ患者的妊娠結局研究非常重要。
之前的動物研究表明，MAdCAM-1（α4β7-整合素的配體）在胎盤發育期間由母體血管表達，而巨噬細胞/單核細胞的α4β7表達，被認為在母體/胎兒耐受中是重要的。VDZ對α4β7-整合素的抑制作用，可能會影響這個生理過程。
這項回顧性全國性觀察研究評估了使用VDZ期間懷孕的IBD患者的妊娠結果。收集疾病活動、產前併發症、分娩和新生兒結局的詳細信息。
研究共記錄了共有23次懷孕，有18名活產兒（72%為女性，包括兩名雙胞胎），兩次中斷妊娠，5次懷孕仍在進行中。
處於緩解（n=12）的患者報告了以下併發症：子宮內生長遲緩（n=1），子癇（n=1），膜胎膜早破（n=2）和先天性畸形（n=2，髖關節發育不良和肺動脈瓣狹窄）。
在妊娠期有疾病活動的5名患者中，3名患者懷孕未受影響，1名女性在22周時由於絨毛膜羊膜炎而失去胎兒，另一名女性由於個人原因主動終止妊娠。1名女性在妊娠期間疾病爆發，最終生下一名有先天性巨結腸的新生兒。
新生兒出生時中位數（IQR）胎齡為39周，出生時Apgar評分中位數9分，出生體重中位數3305克。所有新生兒均按照比利時標準流程接種疫苗，44%接受輪狀病毒疫苗接種。在出生的第一年沒有報告嚴重的感染或惡性腫瘤。
總之，這是目前VDZ治療患者妊娠結局最大的隊列研究。儘管妊娠數仍然很少，但確實觀察到一些產前併發症和先天性畸形。
因此，需要更多研究胎盤中α4β7-MAdCAM1相互作用對胎兒發育和妊娠的功能。同時，對VDZ治療的妊娠IBD患者，需要給予警惕性並嚴格隨訪。
口頭研究報告 3：
小分子藥物Tofacitinib對潰瘍性結腸炎患者血脂和心血管安全性的影響
B.G. Feagan（加拿大）
Tofacitinib（托法替尼）是一種口服的小分子Janus激酶抑製劑，目前正在針對潰瘍性結腸炎（UC）進行研究。這項研究描述了UC患者的主要不良心血管事件（MAC）的風險，托法替尼治療對血脂濃度的影響以及發生率。
對三項安慰劑對照誘導研究，52周安慰劑對照維持研究，和正在進行的長期開放延長研究中的患者進行分析。
患者平均年齡為41.3歲。在Tofacitinib治療前的基線，有24.4% 45歲以上男性患者，6.4% 55歲女性患者的Reynolds風險評分（RRS）≥10%。大多數患者不需要降脂藥物。
接受Tofacitinib治療的患者，觀察到總膽固醇（TC），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）和甘油三酯水平隨Tofacitinib劑量依賴性增加。
在整個臨床研究中，報告了四項主要心血管不良事件：一例出血性中風，一例主動脈夾層，一例急性冠脈綜合征，一個心肌梗塞。主動脈夾層導致死亡（患者有1個CV風險因素）。出血性中風導致永久性停止tofacitinib治療。心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征事件，導致tofacitinib暫時性終止。
總之，托法替尼會導致UC患者總膽固醇（TC），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）和甘油三酯水平上升。主要心血管不良事件發生並不頻繁，其發生率與tofacitinib治療類風濕關節炎的患者相似。
口頭研究報告 4：
老年IBD患者使用巰嘌呤類藥物的引發不良反應的風險增加：ENEIDA登記病例對照研究
M. Calafat（西班牙）
ENEIDA登記病例對照研究，納入了所有西班牙成年IBD患者，其中一部分患者接受過巰嘌呤治療。根據巰嘌呤治療開始時的年齡，將患者分為2組：＞60歲組、18-50歲組。在ENEIDA資料庫中，將記錄的巰嘌呤相關不良事件在兩組之間進行比較。
在納入ENEIDA資料庫的48752例IBD患者中，17371例（35.6%）接受過硫嘌呤治療。其中，1892例（11％）患者超過60歲之後才開始治療，15479例（89%）患者50歲以下開始巰嘌呤治療。
從IBD診斷到巰嘌呤開始的時間，> 60歲組的患者明顯大於18-55歲組的患者（33 vs. 24月; p 60歲組患者顯著小於18-55歲組的患者（20.5 vs. 39 月, P
關於巰嘌呤相關不良反應，＞60歲組患者的骨髓毒性（貧血，白細胞降低，淋巴細胞減少，血小板減少和異型增生），消化不良（噁心和嘔吐），感染，肝毒性和腫瘤（p
由於不良反應停葯的患者比例，＞60歲組患者顯著高於18-50歲組（35.8% vs. 23.6%，p
總之，老年IBD患者使用巰嘌呤的不良反應風險更高。由於不良反應的風險增加，應該對超過60歲之後才開始巰嘌呤治療的患者給予更密切的監測隨訪，特別是在開始服藥的前3個月。
口頭研究報告 5：
NUDT15基因圖表在歐洲人群中會引起巰嘌呤誘導的骨髓抑制
G. Walker（英國）
巰嘌呤類藥物（巰基嘌呤[MP]，及其前體藥物硫唑嘌呤[AZA]）是治療炎症性腸病（IBD）的最常用的免疫抑製劑。然而，它們的使用通常會受到骨髓抑制的影響，這可能導致機會性感染甚至死亡。
預先進行TPMT（一種已知會影響巰嘌呤代謝的酶）基因突變的藥物遺傳學檢測，經常被用於臨床實踐，但僅能識別和預測25%的歐洲患者的藥物不良反應。之前有來自亞洲的研究，發現了影響亞洲人群骨髓抑制的TPMT突變體。這項研究的目標，是找到能夠預測歐洲IBD患者骨髓抑制的新型遺傳變異體。
研究者啟動了一項多中心的研究，招募了491例服用巰嘌呤後發生骨髓抑制（總白細胞≤2.5×109/l，和/或中性粒細胞≤1.0×109/l）作為病例組，另外招募了734例硫唑嘌呤耐受的IBD患者作為對照組，進行回顧性分析。主要分析病例組和對照組患者遺傳變異的相關性。
之後，研究者在獨立隊列中重複了上述結果。出現骨髓抑制的患者存在上述NUDT15突變的患者比例為2.7%，而在對照組患者中僅為0.2%，OR=11.8, p=0.034。
分析結果顯示，任何NUDT15基因編碼的突變，會使得巰嘌呤引起的骨髓抑制風險增加22倍（p = 2.8×10-8），而且這與TPMT的基因型和巰嘌呤的劑量無關。
有NUDT15等位基因缺陷的患者，服用巰嘌呤後會導致6-硫鳥嘌呤核苷酸（6TGN）水平過高，會增加的骨髓毒性風險。 研究者估計NUDT15雜合子骨髓抑制的絕對風險是59%。
總之，這項研究的結果提示，如果對於每100名IBD患者進行NUDT15基因型分析，約有2名患者被發現攜帶NUDT15突變，而其中一名患者會出現巰嘌呤造成的骨髓抑制，需要接受替代治療。
治療前NUDT15基因檢測，可將發生骨髓抑制病例減少13%，可以為巰嘌呤治療提供更安全的個性化方法。
敬請期待 2018 ECCO會議極速報道（玖）- IBD與結直腸癌
(本文僅供個人學習)
※UC合併原發性硬化性膽管炎患者近端結腸常存在亞臨床炎症
※「全新的治療策略」 -2018 ECCO會議極速報道
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