Clindata Day11 《美國FDA批准的免疫檢查點抑製劑在尿路上皮癌中的綜合評述》分享

對於晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者，一線鉑類化療不成功後，幾乎沒有有效的治療選擇。 迄今為止，免疫檢查點抑製劑是用於UC治療的新型治療劑。 從2016年5月至2017年5月，五種抗PD-1 / PD-L1單克隆抗體獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）加速或定期批准用於治療局部晚期或轉移性UC患者。 本綜合性綜述介紹了這五種美國FDA批准的抗癌藥物的背景資料，以提供對這些藥物進行高級研究的基本和簡明的介紹。 我們總結了他們的免疫檢查點機制，臨床療效，推薦使用方案，不良事件以及PD-L1生物標誌物檢測的局限性。

1.介紹

尿路上皮癌（UC）是全球癌症死亡的十大主要原因之一。UC腫瘤發生被認為與環境致癌性暴露有關，如吸煙和化學暴露。UC的病理部位包括上尿道中的腎盂和輸尿管以及下尿道中的膀胱和尿道。其中，膀胱是UC發生最常見的部位。在美國，據估計，2017年有79,030例新膀胱患者和16,870例膀胱癌死於膀胱UC 。

自20世紀90年代以來，卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）是一種減毒的牛分枝桿菌活菌株，用於非肌性浸潤性膀胱UC患者的治療。膀胱內BCG灌注的益處已被證實，包括降低疾病複發和疾病進展的風險。BCG是膀胱腫瘤經尿道切除術後數十年的非肌層浸潤性膀胱癌患者的標準療法，但其抗腫瘤作用的潛在機制仍不清楚。BCG誘導局部炎症反應並募集免疫細胞以破壞腫瘤細胞，因此在膀胱癌免疫治療中起著至關重要的作用。卡介苗治療存在一些局限性，包括高失敗率和全身感染風險。

以順鉑為基礎的全身化療仍然是治療轉移性UC患者的主要治療方法。仍有30％至50％的晚期UC病例對順鉑化療無反應。雖然一些新的化療方案已經開發出來，但轉移性UC患者的預後仍然很差。與標準方案相關的其他限制因素是實質毒性和患者的身體狀況。2％至4％的患者發生治療相關死亡，尤其是老年人。接受一線鉑類化療的轉移性UC患者的中位總生存期（OS）為12至15個月，而這些患者中只有約5％具有5年生存期。對於晚期UC患者的全身補救治療僅持續6至8個月。與其他癌症患者不同，如非小細胞肺癌（NSCLC），乳腺癌和白血病，他們可以受益於許多靶向藥物，包括小分子抑製劑或抗癌抗體，UC患者仍在等待有效的靶向藥物治療。因此，迫切需要開發一種新型療法來改善治療效果和患者生存，或減少局部晚期或轉移性UC患者的副作用。

2.免疫檢查點治療

免疫系統可以防止外來病原體的入侵。通過抗原呈遞細胞（APC）向T細胞呈遞抗原是關鍵過程。已經確定了參與免疫過程調節和免疫系統穩態維持的幾種蛋白質分子。CD28是第一個被鑒定為將刺激信號傳遞給T細胞的共同受體的蛋白質。在CD28與其配體B7蛋白結合後，APC表面的T細胞增殖被激活以增強免疫力。當細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡-1（PD-1）與其配體B7-1 / B7-2和PD-L1（B7-H1）/ PD-L2結合時傳遞抑制信號（B7-DC），分別在APC或腫瘤上。參與免疫調節的這種蛋白質分子被稱為免疫檢查點。通常，免疫系統能夠識別和破壞腫瘤細胞;然而，腫瘤細胞可以利用抑制機制並通過抑制免疫細胞的增殖逃避宿主抗腫瘤活性，隨後存活並繼續增殖。

3.美國食品和藥物管理局批准的免疫檢查點抑製劑在尿路上皮癌中的應用

第一個被批准用於治療膀胱癌的檢查點抑製劑是atezolizumab（Tecentriq），這是接受鉑類化療的患者的二線治療。 反應率約為15％，中位生存期為7.9個月。 其他批准的藥物，包括durvalumab（Imfinzi），nivolumab（Opdivo）和avelumab（Bavencio），最新的是pembrolizumab（Keytruda）。 所有這些美國FDA批准的藥物都被批准用於治療局部晚期或轉移性UC患者，這些患者在鉑類化療期間或之後出現疾病進展，或在用鉑類化療進行新輔助或輔助治療的12個月內。 這些藥物的臨床療效，不良事件和推薦用量如下：

3.1 有效性

Atezolizumab是2016年5月18日美國FDA批准的第一種免疫檢查點抑製劑，用於治療一線鉑類化療失敗的患者。Atezolizumab是針對PD-L1檢查點的人類IgG1k抗體。美國FDA加速批準是通過IMvigor-210研究的結果獲得的，該研究是310例UC患者的多中心單臂試驗。IMvigor-210研究通過腫瘤浸潤免疫細胞中的PD-L1表達水平對UC患者進行分層。在腫瘤中由PD-L1染色的腫瘤浸潤性免疫細胞≥5％的患者被歸類為PD-L1陽性組。在這項研究中，共有100名（32％）和210名（68％）患者分別分為PD-L1陽性和PD-L1陰性。該試驗排除了有自身免疫性疾病史或需要系統性免疫抑製藥物治療的患者。所有患者每3周靜脈注射1200mg atezolizumab。通過1.1版實體腫瘤的響應評估標準（RECIST v1.1）評估療效。所有患者的客觀緩解率（ORR）為14.8％。中位反應持續時間從2.1到13.8個月不等。PD-L1陽性和陰性患者的ORR分別為26.0％和9.5％。

Durvalumab是一種抗PD-L1檢查點的人源化IgG1k抗體。2017年5月1日，美國FDA批准durvalumab用於晚期或轉移性UC患者的治療。該批准基於UC患者的一線研究，這些患者一線鉑類化療失敗。最近，包括191名UC患者的durvalumab試驗的結果已更新。將Durvalmab（每2周10mg / kg）靜脈內給予患者。使用RECIST v1.1標準評估療效。中位持續時間從0.9到19.9個月不等。該試驗還通過PD-L1表達水平對UC患者進行分層。所有患者（n = 191）的ORR分別為17.8％和27.6％（n = 27），5.1％（n = 4）分別在PD-L1高表達和低（或陰性）表達組中。所有患者的中位OS為18.2個月，PD-L1高表達和低（或負）表達組分別為20.0個月和8.1個月。

Avelumab是針對PD-L1檢查點的人類IgG1抗體。基於開放標籤，單臂，多中心JAVELIN研究，Avelumab於2017年5月9日獲得美國FDA加速批准。Avelumab被批准用於治療一線鉑類化療後患有疾病進展的UC患者。在JAVELIN試驗中，患者靜脈注射avelumab（每2周10 mg / kg）直至疾病進展或難以忍受的毒性。在avelumab給葯之前，所有患者接受抗組胺葯和對乙醯氨基酚。13周（n = 30）和6個月（n = 26）隨訪的ORR分別為13.3％和16.1％。中位持續時間從1.4到17.4個月不等（表2）。

Nivolumab是針對PD-1檢查點的人類IgG4抗體。基於單臂臨床研究CheckMate-275 ，美國FDA於2017年2月2日授予nivolumab加速批准，用於一線鉑類化療不成功後治療UC。Nivolumab也是2017年6月4日在歐盟批准用於UC治療的第一個免疫檢查點抑製劑。在CheckMate-275試驗中，nivolumab用於270名UC患者（每2周3mg / kg），直至疾病進展或無法忍受的毒性。RECIST標準的ORR為19.6％。有7名患者（2.6％）有完全緩解，而46名（17％）有部分緩解。中位持續時間為10.3個月，中位總生存期（OS）為8.7個月（表2）。

Pembrolizumab是針對PD-1檢查點的人源化IgG4抗體。Pembrolizumab是美國FDA於2017年5月18日批准用於治療UC患者的最新免疫檢查點抑製劑。除了二線藥物的批准外，pembrolizumab還獲得了美國FDA加速批准的UC一線指征。

3.2 不良事件

下表列出了五種美國FDA批准的PD-1 / PD-L1抑製劑對UC患者的不良事件。 在約15-20％的治療患者中觀察到的最常見治療相關不良事件包括疲勞，食慾下降，噁心和肌肉骨骼疼痛。 在用三種PD-L1抑製劑治療的患者中報道了尿路感染。 在atezolizumab-，durvalumab-和pembrolizumab-治療組中觀察到便秘。 另外，atezolizumab和durvalumab治療組分別報告發熱和周圍性水腫。 此外，派姆單抗治療組患有瘙癢和皮疹。 在PD-L1和durvalumab治療的患者中常見腹瀉。

此外，免疫靶向藥物可引起任何組織中的免疫毒性反應，但主要影響肺，肝，腸，內分泌腺和皮膚引起免疫相關不良事件（IRAEs）。 雖然嚴重的IRAEs很少發生，但如果處理不當，它們可能會危及生命。 表3列出了檢查點抑製劑治療患者的常見IRAEs。 所有五個檢查點抑製劑治療組都可能患有肺炎，肝炎，結腸炎和內分泌病（如甲狀腺疾病，腎上腺皮質功能不全，垂體炎和1型糖尿病）。 除阿唑珠單抗治療組外，所有藥物治療組均可觀察到腎炎和腎功能不全。 在atezolizumab和nivolumab治療組中觀察到腦膜炎/腦炎和皮炎/皮疹。 胰腺炎也可能在atezolizumab治療組中。 由檢查點抑製劑引起的IRAEs的其他細節在別處描述。

3.討論

儘管上泌尿道尿路上皮癌（UTUC）被鑒定為與膀胱UC不同的分子分型方法，但免疫檢查點抑製劑在UTUC和膀胱UC中均具有有前景的功效。但是，許多擔憂依然存在。例如，PD-L1表達在抗PD-1 / PD-L1抗體功效中的主導作用的確切機制仍不清楚。此外，患者遺傳背景的影響，特別是種族差異，需要進一步調查。

根據我們對相關文獻的回顧，先前的研究沒有提供UC患者中PD-1 / PD-L1免疫檢查點的核苷酸序列或蛋白質組成。治療性單克隆抗體抑製劑上的抗原結合位點（互補位）與檢查點蛋白上的抗體結合位點（表位）之間的關係仍不清楚。儘管如此，UC已被確定為具有高度和異質性突變負荷的腫瘤[52]。遺傳特徵影響抗癌劑的功效。對酪氨酸激酶抑製劑（TKI）治療NSCLC的觀察表明突變類型與藥物療效之間的關聯發生了範式轉變;此外，即使單個位點突變也可能對藥物敏感性或耐藥性產生實質性影響。急需將生物標誌物鑒定為能夠從抗PD-1 / PD-L1免疫療法獲益的UC患者的臨床結果預測因子。

目前，PD-L1被認為是PD-1 / PD-L1抑製劑試驗試驗的生物標誌物，儘管PD-L1表達在PD-1 / PD-L1抑製劑的治療功效中的確切作用仍然存在爭議。對於臨床實踐，通常檢查患有轉移性黑素瘤或NSCLC的患者的PD-L1表達水平，以確定患者是否適合於治療抗PD-1 / PD-L1免疫治療。對於UC患者，分別使用VENTANA PD-L1 SP142和SP263分析將其分為atezolizumab和durvalumab試驗中的PD-L1陽性或PD-L1陰性隊列。那些試驗表明PD-L1表達較高的患者與較低PD-L1表達的患者相比表現出改善的功效。然而，在技術，平台，不同標本，腫瘤和免疫微環境的變化以及PD-L1表達的陽性截止值等因素使臨床應用中的決策標準化變得更加複雜。因此，癌症患者的PD-L1陽性和PD-L1陰性組的分類通常基於不同的測定或截止值動態定義。目前，我們建議使用PD-L1表達水平進行結果評估，但不適用於患者選擇。因此，優化生物標誌物測定以鑒定抗PD-1 / PD-L1免疫治療的理想群體對臨床實踐至關重要。另外，根據他們檢查點的表位序列對UC患者進行分層，然後應用這些子檢查。

在這個緊湊而全面的綜述中，我們總結了美國FDA批准的五種PD-1和PD-L1檢查點抑製劑的背景信息，並闡明了它們的作用機制（MOA）。 我們概述了UC患者臨床試驗的藥物療效，安全性和不良事件。 這些治療性抗體在其各自的FDA批准的試驗中顯示出有希望的結果，並且已經給患有晚期或轉移性UC的患者帶來新的希望。 檢查點抑製劑的進一步大規模臨床試驗將揭示這些藥物的最佳給藥方式，並使更多UC患者從免疫治療中獲益。

參考文獻：

1.A Comprehensive Review of US FDA-Approved Immune Checkpoint Inhibitors in Urothelial Carcinoma；

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