牙周炎與阿爾茲海默症相關性研究進展
本文刊登於《中國實用口腔科雜誌》2018年1期52-56頁
摘要：阿爾茲海默症是一種最常見的老年痴呆症，與環境因素密切相關。牙周炎是發生在牙周支持組織的一種慢性感染性疾病。研究表明，牙周炎與阿爾茲海默症的發生髮展密切相關，但作用機制尚未完全明確，炎症反應及血管結構的改變可能是兩種疾病的中介，共同的危險因素促進兩種疾病的發生髮展。文章就近年來牙周炎與阿爾茲海默症相關性的研究進展做一綜述。
關鍵詞：牙周炎；阿爾茲海默症；牙周致病菌；炎症反應；危險因素
阿爾茲海默症（Alzheimer′s disease，AD）是最常見的老年痴呆症，是一種慢性進行性中樞系統退行性病變，臨床主要表現為記憶、認知及語言的障礙和人格改變，特徵性病理改變為腦組織中的β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積、tau蛋白過度磷酸化、神經元丟失及炎症反應［1-2］。隨著人口老齡化加劇，AD患者逐年增加，在我國，預計到2050年AD患者將達到2800萬［3］。研究表明，AD造成的認知功能喪失所產生的危害僅次於晚期癌症和脊髓損傷，這對患者本人、家庭以及社會都帶來了嚴重的負擔［4］。但AD病因複雜，發病機制尚未明確，且缺乏有效的藥物治療，因此，研究AD的病因及發病機制，為AD的治療及預防提供理論依據尤為重要。
臨床上大多數AD為散發性，提示AD的發生與環境因素密切相關，有學者提出外周感染可能是AD的病因或危險因素［5-6］。牙周炎是成年人常見的口腔感染性疾病，是一種主要由革蘭陰性致病菌（牙齦卟啉單胞菌、福塞坦納菌、齒垢密螺旋體等）引起的牙周支持組織的慢性炎症。研究表明，牙周炎除了危害口腔健康外，還與全身多個系統疾病相關［7］。牙周炎與AD均是老年人群中的常見病，有共同的危險因素。近十年來，越來越多的研究表明牙周炎可能與AD的發生髮展相關［8-11］。本文就近年來牙周炎與AD相關性的流行病學研究及可能的機制的研究進展做一綜述。
1 牙周炎與AD相關性的流行病學研究
Gatz等［12］對瑞典106對65歲以上的同卵雙胞胎進行了病例對照研究，在排除基因干擾後發現，35歲以前牙齒喪失一半及以上的雙胞胎成員患有AD的危險是其他雙胞胎成員的5.5倍（OR = 5.5，95%CI：1.22 ~ 24.80），牙周炎是牙齒喪失的主要原因之一，這提示早年或中年患有牙周炎可能是晚年患有AD的重要危險因素。牙齒喪失的原因除牙周炎外，還有齲齒及外傷，因此，牙齒喪失並不是評價牙周炎的可靠標準。牙槽骨的吸收程度是評價是否患有牙周炎的可靠指標。Shin等［13］用曲面斷層片對185名60歲以上的受試者牙槽骨吸收狀況進行評估發現，有牙槽骨吸收的老年人出現認知功能損害的概率是無牙槽骨吸收者的2.40倍。上述研究提示牙周炎可能會增加AD的患病率，促進AD的發生。
牙周炎與AD還可能存在劑量應答關係。Gilmontoya等［14］發現，重度牙周炎患者出現認知功能損害程度是無牙周炎或輕度牙周炎者的3倍多（OR = 3.04，95%CI：1.69 ~ 5.46）。Martande等［15］發現，在中老年人群中，AD患者的菌斑指數、牙齦指數、探診深度、附著喪失明顯比正常人高，且這些指數的高低與AD患者認知損害的嚴重程度密切相關。
認知水平低的人群中患牙周炎的概率高可能是由於認知功能損害導致口腔保健行為缺乏造成的，但不能完全說明指數越高認知功能損害的程度就越嚴重。因此，Kamer等［16］使用PIB-PET檢測38例AD患者早期認知功能正常時的老年人腦部，發現腦組織中Aβ的沉積量與臨床附著喪失存在正相關關係，說明AD與牙周炎的確存在相關性。
上述流行病學研究表明牙周炎與AD存在相關性，但這些研究的局限性必須考慮。因為對牙周炎和AD的相關測量是同時進行的，並不能反映牙周炎與AD的因果關係。要進一步明確牙周炎是否是AD的病因或危險因素，則需要精密設計大樣本前瞻性隊列研究，長期觀察追蹤病變發展過程來說明。
2 牙周炎與AD相關性的可能生物學機制
牙周炎與AD相關性的機制尚未完全明確，目前有以下幾種假說被提出：（1）牙周致病菌及相關炎性因子激發腦組織中的炎症級聯反應、破壞腦血管結構；（2）共同的危險因素促進兩種疾病同時發生髮展。
2. 1 炎症反應 研究表明，牙周致病菌及其相關的炎性因子可引發AD患者腦組織中的炎症反應。已有研究證明，牙周致病菌可通過炎症影響許多系統疾病的發生髮展，如冠心病［17］、類風濕性關節炎［18］、糖尿病［19］等。因此，推測牙周致病菌也可通過炎症影響AD的發生髮展。目前提出的可能機制如下：（1）細菌及其毒力因子進入腦組織，直接作用於相關細胞，激活腦組織中的炎症級聯反應；（2）細菌及其代謝產物引發機體系統的炎症反應和免疫狀態的改變，使循環系統中炎症因子水平上升，從而激活或擴大腦組織中的炎症級聯反應。腦組織中長期的慢性炎症可促進Aβ的沉積、tau蛋白的過磷酸化，同時改變血腦屏障的滲透性，使從中樞神經系統流向外周的Aβ減少，使Aβ、過磷酸化的tau蛋白在中樞神經系統堆積，導致神經元受損。此外，炎性因子如白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）還對神經元有直接的毒害作用。
2. 1. 1 牙周致病菌及其毒力因子的作用 研究發現，AD患者與非AD患者腦中的牙周致病菌及其毒力因子存在顯著差異。Poole等［20］發現，AD患者腦中檢出的牙齦卟啉單胞菌的LPS概率比非AD患者高（P = 0.029）。Riviere等［21］在研究口腔螺旋體是否能感染人腦組織時發現，14/16的AD患者腦中檢出了螺旋體，而只有4/18的非AD患者腦中檢出了螺旋體（P < 0.001）。上述研究說明，牙周致病菌及其毒力因子可直接進入腦組織，但其具體的機制途徑尚未明確。有兩種假說被提出，一種假說認為是通過循環系統途徑：拔牙、刮治術、根面平整術、正畸治療、牙齒修復以及日常刷牙、咀嚼等均會造成一過性菌血症或內毒素血症，而牙周炎患者糜爛腫脹的牙周袋組織使得牙周致病菌及其毒力因子更易進入循環系統［22］；不受血腦屏障保護的側腦室也為循環系統中的細菌進入腦組織創造了條件［6］。另一種假說認為牙周致病菌可以直接通過神經進入腦組織中。Riviere等［21］在AD患者的三叉神經中發現口腔相關螺旋體為這一假說提供了證據。
進入腦組織的細菌及其毒力因子可通過Toll樣受體2（TLR-2）和TLR-4機制啟動經典內源性免疫信號通路，激活小膠質細胞，釋放TNF-α、干擾素γ（IFN-γ）等細胞因子，使大腦處於慢性炎癥狀態。此外，細菌及其毒力因子還可通過激活補體系統來激發腦組織中的炎症反應。Poole等［23］在使用載脂蛋白E基因敲除小鼠建立牙齦卟啉單胞菌口腔感染動物模型時發現，感染12周時，小鼠小膠質細胞中出現了補體激活產物C3、C9，6/12的小鼠腦中檢測出牙齦卟啉單胞菌的DNA（P = 0.006）；隨著感染時間延長，在24周時小鼠小膠質細胞中的補體含量依然很高，並且有4/12感染小鼠海馬CA2區錐體神經元受到了C3、C9激活片段的影響（P = 0.032），小鼠腦中牙齦卟啉單胞菌的DNA檢出率也升高至9/12（P = 0.0001）。
2. 1. 2 與牙周炎密切相關的炎性因子的作用 研究發現，血漿C反應蛋白水平高的人群患AD的風險高［10］，AD患者血漿中的TNF-α水平（13.0 ± 4.3）明顯高於非AD患者（8.2 ± 4.7）（P < 0.01）［24］，因此推測循環系統中的炎性因子可能會影響AD的病程。牙周炎是一種常見的炎性反應疾病。在牙周炎患者中，牙周致病菌激活宿主的免疫反應，導致牙周組織呈現炎癥狀態。據統計，1例中到重度牙周炎患者，根據病變累及牙齒的數目，其炎性牙周組織的面積可達8 ~ 20 cm2［4］。當患有牙周炎時，局部及全身系統的炎性標誌物會升高。Kinane等［25］發現，在牙周炎的活動期，齦溝液中的IL-1水平會上升。Loos［26］發現，與牙周健康組相比，牙周炎患者血液中的白細胞及血漿中C反應蛋白明顯升高。此外，在牙周炎的進展期，其他促炎症因子如IL-6、TNF-α在血漿中的水平也明顯升高［27］。
IL-6、TNF-α、IL-1或C反應蛋白等與牙周炎相關的炎性因子，進入循環系統後可能會引起腦組織中的炎症反應。上述的炎標記物對腦組織中炎性反應的影響途徑，目前有以下幾種猜測：（1）由循環系統通過缺乏血腦屏障的側腦室進入中樞神經系統；（2）由循環系統通過血腦屏障中的通透性微血管、特異的細胞因子轉運體、滲透性增加的血腦屏障進入到中樞神經系統；（3）通過激活腦內皮細胞產生細胞因子誘導分子，如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）等。這些炎性因子，一旦進入腦組織，可直接提高腦組織中的炎症因子水平，或者可通過激活膠質細胞分泌炎症因子間接導致炎症因子水平上升。高表達的炎症因子可直接損害神經元，同時如果腦組織中的膠質細胞正處於預激或激活狀態，這些促炎症因子會加劇腦組織中的炎症級聯反應，從而進一步損害神經元，影響AD的病理過程 ［2，28］。
2. 2 腦血管的改變 研究表明，牙周致病菌能損害內皮細胞、激活凝血細胞、增加凝血因子的濃度、富集血小板、促進血栓的形成，與動脈粥樣硬化的發生髮展密切相關［29］。通過循環系統進入到腦血管中的細菌毒力因子及其相關的炎性因子可促進或激發腦血管中動脈粥樣硬化的發生，隨之產生的缺血缺氧可直接損傷神經元細胞［30］。此外，Zandi等［31］指出，血小板是Aβ的前體蛋白（APP）的主要來源之一，腦血管中富集的血小板可能會加劇腦組織中Aβ的產生，促進AD的病理過程。
2. 3 共同的危險因素 研究發現，AD和牙周炎之間還存在著共同的危險因素，這些共同的危險因素可能會促進兩種疾病同時發生髮展。
2. 3. 1 吸煙 吸煙是牙周炎的一個重要危險因素。吸煙者較非吸煙者牙周炎的患病率高，病情重。吸煙者的牙周探診深度、牙槽骨吸收量、牙齒喪失數目都較非吸煙者高，且存在劑量應答關係，重度吸煙者發生牙槽骨喪失的危險比值遠高於輕度吸煙者［32］。同時，吸煙與AD也具有相關性。Anstey等［33］對吸煙和AD的關係進行了系統評價，在對納入的19篇前瞻性研究進行Meta分析後發現，吸煙人群患AD的危險比值顯著高於非吸煙人群。煙草中含有大量有害物質，如一氧化碳、焦油、尼古丁等。尼古丁可促進破骨細胞的增殖分化，抑製成骨細胞的活性，破壞骨代謝的平衡，導致牙槽骨的吸收。尼古丁還可與神經元細胞上的煙鹼型乙醯膽鹼受體結合，競爭性地抑制乙醯膽鹼的功能，破壞神經元之間的信息傳遞，影響中樞神經的功能。同時，一氧化碳使血液中的氧氣減少，心率、脈搏加快，血管發生狹窄，微循環功能發生障礙，加重了尼古丁的毒害作用。吸煙對牙周炎和AD的影響可總結為，煙草中的有害物質進入機體後，作用於不同的靶細胞，使之發生功能障礙，從而激發或促進兩種疾病的發生。
2. 3. 2 肥胖 肥胖是牙周炎又一重要危險因素。肥胖人群牙周炎的患病率及病情嚴重程度都高於非肥胖者［34］。同時，肥胖與AD也存在相關性，研究顯示，中老年期肥胖的人群患AD的危險比值顯著高於非肥胖人群［35］。體內的脂肪組織可分泌IL-1、TNF-α等細胞因子，IL-1、TNF-α在牙周炎及AD的發展中都有著重要影響。肥胖可通過增加血清中IL-1、TNF-α的含量來加重牙周炎的發展，而通過血腦屏障的IL-1、TNF-α又可使大腦組織呈現慢性炎癥狀態，促進AD的發展。
3 結語
隨著人口老齡化程度的日漸加深，AD的發病率和患者數量也隨之上升和增加，對社會經濟發展所帶來的危害也日益嚴重，目前臨床上用於治療AD的藥物，如乙醯膽鹼抑製劑、n-甲基-d受體拮抗劑等只能緩解AD患者的癥狀，並不能從根本上恢復已變性的神經元或終止神經元病變的進程［36］，因此，預防AD的發生顯得尤為重要。牙周炎是口腔常見的感染性疾病，雖然牙周炎導致AD的機制尚未明確，流行病學的依據亦不足，但牙周炎患者較非牙周炎患者認知功能損害嚴重已成為不爭的事實。牙周炎可在臨床上進行有效的防治，因此，通過積極防治牙周炎，從而降低AD的風險，對減輕AD患者及社會負擔有重要的意義。
參考文獻 略
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